NEJM循證案例：詳解心絞痛診治（指南推薦及大量研究證據）

NEJM的這篇文章，以一個病例和常見臨床問題開始，接著展示各種治療策略及相關的支持性證據，包括對現有指南的概括，文章最後作者將會給出自己的臨床建議。通過這篇文章，相信你會對慢性心絞痛的診治有更為全面的了解。

一、病例簡介

患者，男，73歲，農民，穩定性心絞痛15個月。為避免胸部不適，患者已減少農作，平均每月約使用3次硝酸甘油（0.4mg，舌下）。就診時心率為59次/分，血壓為132/72 mmHg。

患者12年前發生不穩定性心絞痛，左前降支植入了藥物洗脫支架，當時無其他阻塞性冠狀動脈疾病。服用藥物包括阿司匹林，賴諾普利（20mg/d）治療高血壓，以及阿托伐他汀（40mg/d）。

問：對於這個患者，該如何評估和治療？

二、臨床問題

慢性穩定性心絞痛是冠狀動脈疾病的常見表現，是全球範圍內死亡的主要原因之一。大約一半的冠狀動脈疾病患者起始表現為心絞痛。慢性心絞痛可增加主要心血管事件的發生風險。1~9年隨訪的研究表明，心絞痛患者中，導致心肌梗死或死亡風險增加的因素包括高齡、嚴重類型心絞痛、共存其他疾病（包括慢性腎病和糖尿病）、心臟功能異常、以及無法做負荷試驗。

典型的心絞痛表現，提示存在阻塞性冠狀動脈疾病的可能，但其他疾病，例如貧血和瓣膜性心臟病也可能出現類似典型心絞痛的表現。心絞痛表現也可能是非典型的，出現特徵不明顯的癥狀，如呼吸困難或下頜疼痛。女性和老年人比男性和年輕人更易出現不典型表現。

三、診治策略與證據

在對患者進行診斷時，要同時對癥狀做出處理，並開始進行預防性治療。即使還沒有做出明確診斷，進行預防性治療也是必要的，重點在血壓控制和血脂管理。SPRINT試驗顯示，目標收縮壓為120mmHg的患者，相比目標收縮壓為140mmHg的患者，主要複合終點（心梗、其他冠脈綜合征、卒中、心衰或心血管死亡）的發生風險降低25%。

近期一項研究表明，對糖尿病和穩定性冠脈疾病患者管理所有危險因素（包括鼓勵戒煙，降低非HDL-C、甘油三酯、血壓和血糖），可降低死亡率。該研究強調了治療多種危險因素的重要性。

1. 疾病評估

評估慢性心絞痛的第一步，是基於下列因素評估存在冠狀動脈疾病的可能性：胸痛特徵（典型、非典型或非心絞痛）；患者年齡、性別和吸煙狀況；是否患糖尿病或高血脂；Q波和ST-T段的心電圖改變情況。嚴重心絞痛、高齡、女性、吸煙、存在其他疾病、心電圖顯示心功能異常等與存在冠脈疾病具有相關性。但是，使用冠脈CT血管造影（CTA）的幾項研究表明，基於上述危險因素進行預測，可能會高估冠脈疾病的發生率。

用於診斷冠脈疾病的一些檢測方法也可以提供預後信息。標準的心電圖運動負荷試驗是診斷冠脈疾病的較不敏感方法，但是運動持續時間、存在ST-T段改變、出現心絞痛等，可以提供預後信息。

與常規的心電圖運動負荷試驗相比，影像學負荷試驗檢測冠脈疾病的能力更優。運動射血分數是冠脈疾病患者最重要的預後變數之一。影像學負荷試驗可以評估左心室功能以及評估運動時缺血程度。

美國指南推薦心電圖運動負荷試驗為一線檢測方法，然而在臨床實踐中應用頻率並不高。最近一項綜述建議使用心電圖運動負荷試驗在低危患者（心電圖正常、運動耐力良好的年輕人）中檢測冠脈疾病。無法做運動負荷試驗與心臟預後不良具有相關性。藥物負荷影像學檢查可用於無法運動患者的診斷和預後評估。

CTA也可以用於評估疑似冠脈疾病的患者，可以有效排除阻塞性冠脈疾病，但是有可能會高估該疾病的程度。一項針對疑似冠脈疾病患者的研究對比了CTA和功能試驗（研究者選擇特定類型的負荷試驗），25個月隨訪後發現，CTA組的主要複合終點（死亡、心梗、不穩定心絞痛入院，重大手術併發症）發生率為3.3%，功能試驗組為3.0%（HR，1.04；95%CI，0.83-1.29）。但是CTA組的整體放射暴露量要高於功能試驗組。這些發現表明，負荷試驗應作為首選的診斷策略，在懷疑假陽性結果時，可以使用CTA來排除冠脈疾病。

2. 疾病治療

如果懷疑患者為穩定性心絞痛，應該立即開始包含阿司匹林在內的預防性治療。一項Meta分析顯示，服用阿司匹林的患者相比對照組，心血管事件發生率降低18%，主要源於服用阿司匹林的患者心梗發生率下降23%。但是，阿司匹林對於心血管死亡沒有顯著影響。服用阿司匹林的患者相比對照組，顱內出血（0.04% vs 0.03%）和胃腸道出血（0.10% vs 0.07%）的發生率有所升高，但是比較少見。

儘可能將患者血壓控制在120/85mmHg以下；應使用中到高強度的他汀治療（LDL-C水平相比治療前降低>30%）。隨機、安慰劑對照試驗表明，進行抗心絞痛治療的慢性心絞痛患者，使用高強度他汀（LDL-C降低>50%）可以減少心絞痛發生，提高運動耐力。此外，一項對比高強度他汀和經皮冠狀動脈介入治療（PCI）用於穩定性冠脈疾病的隨機對照試驗發現，阿托伐他汀組的心臟缺血性事件發生率更低，但是組間差異無統計學意義。

要建議患者改變生活習慣，包括超重或肥胖患者進行減重，減少脂肪和糖攝入的飲食改變，以及戒煙。

一旦確診應立即開始抗心絞痛治療。治療的目的是減輕心絞痛癥狀和運動誘發的缺血。對所有疑似心絞痛的患者處方硝酸甘油，並指導患者如何使用，告知患者如果服用了3片藥物仍未緩解應該到醫院就診。還要對患者開始進行長期抗心絞痛治療，關注患者的靜息心率和血壓。心絞痛治療流程見圖1。

（1）標準的抗心絞痛治療方法

對於穩定性心絞痛患者，β-受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑，長效硝酸酯類藥物都可以減少心絞痛發作，而且安全性類似（短效鈣通道阻滯劑除外）。選擇抗心絞痛治療的起始方案應該個體化，考慮到要達到的生理作用、患者共存疾病和藥物副作用。有數據表明，患者心梗後使用β-受體阻滯劑可降低死亡率，因此有人建議β-受體阻滯劑可作為心絞痛的主要治療方法。然而，有兩項觀察性研究也顯示，慢性冠脈疾病患者使用β-受體阻滯劑和死亡率沒有明顯相關性，但使用β-受體阻滯劑可能會降低心肌梗死複發的風險。

指南建議，心絞痛最合適的藥物治療方案是兩種不同類型的抗心絞痛藥物的聯用（β-受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑，長效硝酸酯類藥物），基於藥物間的協同生理作用推薦這種聯合治療方案。然而，隨機對照試驗並未發現這種聯合治療比β-受體阻滯劑單葯治療在減少缺血或心絞痛癥狀上更有效。

需要時應增加抗心絞痛藥物的劑量，以控制癥狀、改善心率和血壓情況。如果起始治療後兩周內癥狀沒有緩解，或許應考慮心臟導管術。

（2）新的抗心絞痛治療方法

所有的標準抗心絞痛藥物都有生理作用（即影響心率或血壓），目前已經出現了3種有生理作用的新葯，以及4種對心肌代謝有直接作用的新葯（上圖1）。

雷諾嗪是被批准用於治療慢性心絞痛的新藥物，可以減少心肌缺血的發生，不影響心率或血壓，因此可作為心率緩慢或低血壓患者的一線藥物。有研究表明，對於可以進行心電圖運動負荷試驗的穩定性心絞痛患者，雷諾嗪組患者相比安慰劑組患者，運動持續時間更長，心絞痛發生次數更少，而且不需要進行基礎治療或標準抗心絞痛治療。

有兩項研究在心絞痛患者中評估了雷諾嗪的療效，但是結果不一致。一項研究納入了糖尿病和心絞痛患者，雷諾嗪組每周心絞痛發作頻率相比安慰劑組降低了12%（P=0.008），硝酸酯類藥物使用率下降了19%（P=0.003）。最近一項針對PCI後不完全血運重建的慢性心絞痛患者的試驗中，雷諾嗪並沒有顯著減少1年內再次血運重建、缺血入院率或心絞痛發生率。雷諾嗪組患者比安慰劑組患者更易停止治療，依從性低可能是得出陰性結果的原因之一。

雷諾嗪的副作用是劑量依賴性的，包括眩暈（5%）、噁心（2%）和便秘（2%）。雷諾嗪可延長QT間期（劑量依賴性），但是多項研究未觀察到該葯可顯著增加心律失常發生率。在一項針對非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者的試驗中，雷諾嗪組相比安慰劑組，心律失常的發生更不常見，說明QTc間期延長可能並非值得關注的安全性問題。但是，在處方其他可導致QT間期延長的藥物時仍需要警惕，同時要關注藥物間的相互作用。

伊伐布雷定可以特異性抑制竇房結中的If電流，是一種選擇性降低心率（具有生理作用）的藥物，被批准用於治療心力衰竭。有研究表明，對於沒有接受過基礎治療的慢性心絞痛患者，伊伐布雷定可有效改善運動持續時間。一項大型隨機對照試驗納入了無心衰的慢性心絞痛患者，這些患者的靜息心率≥70次/分，在包含約12000名慢性心絞痛（CCS分級>II）的亞組人群中，伊伐布雷定組的死亡率和非致死性心梗發生率要高於安慰劑組（P=0.02）。儘管這些結果還沒有明確的解釋，但是仍表明，伊伐布雷定不應用於治療無心衰的心絞痛患者。

別嘌呤醇，是預防痛風的黃嘌呤氧化酶抑製劑，也被提出可用於治療心絞痛。潛在的機制包括降低心肌氧需求，改善血管內皮功能。一項納入65名慢性心絞痛患者的研究中，接受高劑量別嘌呤醇相比安慰劑，在心電圖運動負荷試驗中可推遲缺血的發生。由於臨床數據有限，美國指南不推薦別嘌呤醇治療心絞痛，但是歐洲指南推薦使用。

（3）侵入性治療策略

儘管侵入性血管造影已經是非常安全的診斷性操作，但偶爾也會出現嚴重併發症。視覺確認冠脈病變的嚴重程度存在很大差異性，可能會導致過度診斷和治療。是否進行血管造影的決定與是否進行血運重建的決定要區別開來。

血流儲備分數（FFR）是一種評價冠脈病變程度的血流動力學指標，可對冠脈狹窄進行功能檢測。一項隨機試驗發現，只對FFR≤0.80的患者進行PCI，相比基於視覺評估來決定進行PCI，前者的臨床結局更好。一項Meta分析表明，在診斷性血管造影時常規使用FFR，血運重建的需求（主要是PCI）可減少50%，死亡率、心肌梗死率和之後的血運重建率相對減少20%。

是否進行和如何進行血運重建（PCI或冠脈搭橋術CABG），以及是否繼續藥物治療，理想情況下應該進行包含心臟介入專家和心胸外科專家在內的多學科討論。臨床決策應考慮到臨床危險因素、病變特徵和血流動力學因素，可能還需要使用有效的風險評分來幫助選擇進行PCI還是CABG。對於進行血運重建的患者，目標儘可能為完全血運重建。冠脈病變更廣泛的患者，可從CABG中獲益更多。

下圖2為美國心臟病學會（ACC）、美國心臟協會（AHA）及歐洲心臟病學會（ESC）關於血運重建的推薦。

對比藥物治療和血運重建的隨機對照試驗表明，相比藥物治療，PCI可減少慢性心絞痛患者的心絞痛發作，但是並未帶來死亡或心肌梗死風險的降低。這些發現表明，如果藥物治療的副作用可接受，單獨藥物治療是一種合理的起始治療方法。對於進行了充分的藥物治療但是心絞痛持續發作的患者，應考慮血運重建。

四、指南

美國和歐洲已經發布了慢性心絞痛的診治指南，在很多方面都一致，單某些地方有所區別。例如，歐洲指南較少關注負荷試驗的類型，而美國指南推薦心電圖運動負荷試驗作為一線負荷試驗。美國指南特別指出，對於廣泛性冠脈病變的患者，CABG要優於PCI，而歐洲指南推薦的PCI治療慢性心絞痛的範圍要比美國指南廣。

五、結論和推薦

文章開頭提到的患者，存在穩定性心絞痛，已知有冠狀動脈疾病。因為既往PCI與目前穩定性心絞痛之間已間隔了很長時間，我將對該患者開始抗心絞痛治療。鑒於該患者靜息心率較低，我不會處方β-受體阻滯劑，而長效硝酸酯類藥物是合理的一線治療方案。同時應使用較高劑量的賴諾普利控制血壓以及持續使用他汀藥物。

進行負荷試驗是必要的，因為缺血程度和分布情況可以來指導臨床決策。如果發現左前降支近段缺血或心臟功能下降，我將傾向於使用心臟導管術，根據病變的解剖學特徵考慮血運重建。患者的負荷試驗結果顯示風險較低，預後良好，因此將繼續藥物治療。

如果患者使用了標準藥物治療後仍持續有勞力性心絞痛，我會與患者討論其他抗心絞痛治療方案，例如鈣通道阻滯劑或雷諾嗪，或進行導管插入術。如果選擇進行導管插入術，應該通過FFR評估病變的生理特徵，以保證只有具臨床意義的病變才進行PCI，這可以降低圍手術期併發症，改善臨床結局。

文獻來源：N Engl J Med 2016;374:1167-76.

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