關於以小白鼠為模型動物研究阿爾茨海默病的誤區

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1906年11月德國神經科醫師阿爾茨海默首次報告了阿爾茨海默病，距今已有112年之久。阿爾茨海默病是一種臨床綜合征，發病年齡、顳葉受累程度及功能障礙嚴重程度可有很大的個體差異，主要臨床表現是人在意識清楚的狀態下出現持久的全面的智能損害和減退，如記憶、語言、計算、理解、判斷、定向、自我控制等方面的能力發生進行性退化，並影響到病人的日常生活和社交能力。美國精神病學協會診斷和統計手冊（DSM Ⅳ）作出的定義是以記憶喪失伴有認知障礙，如語言，解決問題及社交與職業功能障礙為特徵。

常見的臨床癥狀通常表現在以下幾個方面：

1）、記憶力下降：阿爾茨海默病最初的常見癥狀是記憶力下降，病初主要是以近事遺忘及記住新知識能力減退為特點，如當天早上吃了什麼飯都忘記了，常前講後忘，忘記剛剛講過的話或剛做過的事，經常反覆說同一件事或問同樣的問題，整天嘮叨不停。學習新知識困難，常常感到「記的不如忘的快」，此階段對已熟悉的工作可能還能勝任，但工作稍有變動則難以完成，對任何新的要求都會力不從心。此階段對遠期記憶仍保存較好，對年輕時發生的事都能記得清楚，能回憶過去發生的、曾有深刻印象的事情，如自己的生日、結婚日、參加過的重要政治活動、曾經歷過的戰爭等。隨著病情發展記憶力進一步下降，遺忘由偶爾發展成經常，由近事遺忘進展到遠事記憶障礙，由遺忘事件的細節擴展到事件本身。到疾病後期，遠期記憶也發生障礙，對自己親身經歷過的重大事情不能回憶，胡亂回答問題，或用虛構來填補記憶中的空白，把過去的事情說成是現在發生的，張冠李戴，把不相關的幾件事情放在一起等。最後連自己的姓名、生日完全遺忘，也不認識親人，甚至連鏡子或照片中的自己都不認識。

2）、語言能力下降：部分患者以語言障礙為首發表現，早期詞不達意，辭彙量減少，語言空洞，談話交流中因找詞困難而突然中斷，逐漸地所說的話讓人難以理解，雜亂無章，與此同時，患者的理解能力也逐漸受到影響，說話時答非所問，給人以「說話東拉西扯」的感覺，甚至因不能理解他人提出的問題，而不能參與交談。隨著病情加重，可出現模仿和重複語言，再三重複聽到的聲音或語句；對人或物命名困難，不能說出常用的日常生活用品的名稱。最後患者僅能發出別人不可理解的聲音，終至不言不語。

3）、計算能力下降：早期計算速度變慢，複雜的大筆賬目計算困難，但簡單如幾元、幾十元還不會算錯。隨著病情加重，逐漸出現明顯的計算錯誤，買東西不會算賬，連簡單的加減也不會計算，最終完全沒有數的概念。

4）、理解能力或判斷能力下降：表現對周圍發生的事情不能正確地理解，不能作出相應的判斷，常分不清主次，分不清是本質還是非本質的東西，不能正確處理工作、生活中的問題，在學習某項新技術時，因理解能力差而不得要領，工作能力下降，大事被忽略，瑣事卻糾纏不清。逐漸喪失工作能力，生活需要家人幫助，最終失去生活能力，完全依賴別人的護理。

5）、空間定向障礙：主要表現為不能準確地判斷物品的位置，如不能將鍋或水壺準確地放在爐火的火眼上，因放偏而導致鍋或水壺歪倒掉在地上。出門後在熟悉的環境中迷路，而常常走失，後期甚至在自己家中找不到自己的房間，找不到廁所。穿衣時分不清上下左右和正反，甚至把褲腿當衣袖。不能臨摹出最簡單的幾何圖形。

6）、情感與行為障礙：表現為多疑，常懷疑有人偷自己的東西、配偶對自己不忠等；易激動，有時為一些小事而突然勃然大怒，甚至對他人進行暴力攻擊；反應淡漠、情緒低落、抑鬱，患者常對一些無關緊要的事情擔憂，比如擔憂即將要做的事情，因而反覆詢問，還有的患者擔心自己被單獨留在家裡而號啕大哭；有些患者表現為焦慮，坐立不安或欣快；可出現妄想、錯覺、幻覺。有的患者一改以往的生活習慣，變得不注意儀容儀錶，不修邊幅，甚至收集廢物、垃圾。有的表現為性慾亢進，糾纏伴侶或其他異性，甚至發生不軌行為。有的經常無目的來回走動，四處遊盪。中晚期後出現不分晝夜，吵鬧不休，因不知冷暖而衣著不整，不辨穢潔，在公眾場合隨地大小便，甚至玩弄便屎。

小白鼠屬於脊椎動物門哺乳綱嚙齒目鼠科的鼠屬動物，由於個體小繁殖快，飼養管理方便，價廉可大量供應，其實驗結果的科學性、可靠性、重複性高，因此在哺乳類動物實驗中小白鼠常常被作為實驗模型動物。研究阿爾茨海默病也是如此，通過對小白鼠的研究，我們發現了阿爾茨海默病神經組織學改變最顯著的病理特徵是，細胞外的澱粉樣斑和細胞內的神經纖維纏結（NFT）。澱粉樣斑是由β-澱粉樣蛋白（Aβ）組成，而NFT由細胞骨架蛋白tau組成。Aβ是由澱粉樣前體蛋白（APP）經β-分泌酶和γ-分泌酶依次切割而成。NFT的形成與tau蛋白異常磷酸化有關，Aβ具有神經毒性並可觸發級聯反應引起細胞死亡，目前全世界範圍內阿爾茨海默病的主流研究方向都是這個方向——從分子和細胞結構入手。

毋庸置疑，在過去的100多年裡，作為經典的醫學實驗模型動物，在人類認識自身，戰勝疾病的過程中小白鼠起到了很重要的作用，不僅為最基礎的生物學研究作出了一系列的重要貢獻，而且在醫療、遺傳、生物製品等諸多高深領域的科學研究中也作出了難以替代和不可磨滅的貢獻。然而，我今天想指出的是，以小白鼠為模型動物研究阿爾茨海默病存在著一些局限性。是的，當以小白鼠為模型動物研究阿爾茨海默病中記憶的退化時，所得出的結論用於咱們人類身上是可以理解和接受的，但遺憾的是，記憶退化僅是該病眾多臨床癥狀的其中之一，除了記憶能力的退化，阿爾茨海默病還表現在言語能力、計算能力、理解或判斷能力、空間定向力、注意能力、抽象思維能力等方面的進行性退化和持續性損害，並伴隨情感、精神及行為的變化，最終導致患者喪失工作、社交及獨立生活的能力。如果把阿爾茨海默病形象地比作一隻八爪魚，再把它臨床表現中的記憶、語言、計算、理解、判斷、空間、情感、精神及行為等障礙看作是八爪魚的觸手，而僅憑從研究記憶退化中得出的這個比較單一的理論，用於推斷阿爾茨海默病作用於人類身上的複雜和繁瑣的機理，就好比我們本想了解八爪魚長什麼模樣，卻僅僅只是看到了它的一條觸手而已，可想而知，我們還有什麼道理或理由能真正做到看清它、認識它，甚至戰勝它。顯然，人類和小白鼠的腦功能有著質的差異，人腦所具有的幾個最重要的腦功能是鼠腦所不具有的。以言語功能為例，前文提到的，阿爾茨海默病患者言語能力的變化表現為早期詞不達意，辭彙量減少語言空洞，談話中因找詞困難而突然中斷；逐漸地語言變得雜亂無章難以理解，答非所問說話東拉西扯，對人或物命名困難；最後只能發出不可理解的聲音，終至不言不語。因此，如果用一個不具有言語能力的小白鼠作模型動物來研究阿爾茨海默病，我們怎麼在實驗中從一隻不會說話的小白鼠身上觀察到上述言語能力發生的變化。同上所述，我們怎麼觀察其它類型的智能的減退，甚至是在情感、精神及行為層次上的改變。當然，如果你依然堅持自己是對的，僅憑研究小白鼠記憶所得出的結論可以含蓋阿爾茨海默病患者臨床表現上的其它特徵，那麼，不防聽聽咱們偉大的先驅近代生理學之父William Harvey是怎麼說的，Harvey在其1628年發表的著作《心血運動論》里告知我們：世界上有一種人，他們對任何事情都採用以偏概全的做法，就像一個人僅僅研究了一個國家的制度卻得出了一個具有普遍意義的政體，又像一個人明白了一棵樹的生長過程就號稱已經掌握了農業科學知識。又或者說一個人只根據一個典型的案例從而提出了一個具有普遍約束力的法律規定一樣。

當今，想要認識、了解以及研究大腦無非有兩種方式，首先第一種方式是從結構上去認識，第二種方式是從功能上去認識。而想要真正做到認識、了解及戰勝阿爾茨海默病這個世界級醫學難題，還得從功能和行為上去認識人腦方可做到。從美國神經生理學家Roger Sperry的左右腦半球分工理論的基礎上分析，由於人類左腦半球的功能幾乎只是人類獨有的，只開始出現於人類進化過程中的某一特定階段，我們暫且稱之為新型腦功能。人類長期使用工具勞作或進行一些日常必須活動時，習慣固定使用的一側肢體稱之為勢利肢體，而人類存在勢利肢體的現象則是肢體勢利，肢體勢利可分為真勢利和假勢利。在久遠的人類進化史上，真勢利的存在使得人腦左半球和右半球出現了分化，進而促使了新型腦功能的形成。從這個角度出發，阿爾茨海默病是一種由肢體勢利中假勢利引起的大腦功能紊亂而造成的綜合征，我們需要去做的就是，把以言語功能為核心而正在或已經退化的新型腦功能從原有的左腦半球轉移到右腦半球上，以此達到治療該病的目的。對於器官移植，現在我們已經耳熟能詳，在不久的將來，我們也可以做到「功能移植」。

結尾，小結一下，在此闡明作此文的目的和用意。就個人而言，本人並非完全否認研究阿爾茨海默病時所運用的那些傳統方法和手段，也並非一定要大家認同文中我所闡述的觀點，我一直認為科學理論知識體系就像我們的語言，不同種族不同民族的不同語言對同一個事件或同一個物體會有不同的發音或構詞，儘管如此，我們利用語言溝通的最終目的都是一個樣，簡單來講不過是為了使交流的對方能明白藏匿於我們內心的想法和意圖。同樣的道理，各類不同的科學理論知識體系的最終目的也就是解釋和解決問題，只是最終能真正解決問題的一方可能稍微會起到主導作用，不存在一棒子打死一片的情況。在神經科學領域，大腦和精神活動的關係，是一個相當寬廣的範疇，這決定了神經心理研究是一門高度交叉的學問，需要不同專業背景的人們，從不同的角度出發，找到研究的焦點，協力探索。但是也正是由於這門學科高度交叉的性質，在某一專業範圍內可能根本找不到你所需要的信息和數據，缺乏的恰恰正是跨學科的參考資料。這篇文章不限於以往的科學研究方法，剛好從不同的側面，提供不同的觀點，或許能在彌補跨學科參考資料的巨大不足中起到一點點作用。