我為什麼要推廣Omega-3和高純度魚油？-心血管篇（13）

首先大家要明確心血管疾病是進行性疾病，絕不是一天兩天發展的來的。首先我們從心血管疾病進展來看心血管疾病事件鏈（圖1）這個概念：從多種危險因素例如高血壓、糖尿病、高脂血症等，導致動脈血管內皮損害、左心室肥厚和動脈粥樣硬化，直到發生冠心病事件和心力衰竭等以及死亡的可能性。從心血管危險因素到心血管疾病發生通常有5~10年或更長的間隔時間。

一、Omega-3作用幾乎貫穿於整個心血管疾病事件鏈

Omega-3的作用幾乎貫穿於整個事件鏈全程，從開始的血脂（甘油三酯）和血壓的控制和胰島素抵抗改善，到改善血管內皮功能，抗擊炎症，延緩動脈粥樣硬化，再到GISSI-P大規模萬例新發心梗患者臨床研究發現心血管事件獲益和Omega-REMODEL研究發現Omega-3對心梗患者左室重構和心肌損傷的獲益、GISSI-HF大規模研究發現心衰患者的心血管事件獲益。最後大量流行病學調研也發現Omega-3攝入越多或血液中Omega-3水平越高，死亡風險也會大幅下降。所以美國心臟病協會在多個科學建議中推薦，冠心病（心梗，心衰）這類患者補充Omega-3脂肪酸（以海洋性EPA+DHA為主的，來自魚類的脂肪補充最好）。

二、Omega-3對血管的作用

關於Omega-3在心血管系統代謝的作用的研究持續開展且廣泛，並且有效的研究很多。Omega-3能增加心律失常閾值，降低血壓，改善動脈和血管內皮功能，減少血小板聚集，良好改善自主神經功能（圖 2）。在本節中，我們會通過部分研究來探索Omega-3的心血管保護作用。

抗炎作用

Omega-3的抗炎功效備受關注，Omega-3能減少內皮細胞，血小板和炎症細胞中的細胞膜磷脂中的花生四烯酸（AA）的含量，這一結果能導致AA代謝生成的一系列促炎介質的減少，, 如(PG)-E2,血栓素(TX)-B2, 白三烯 (LT)-B4, hydroxyeicosatetraenoic acid (5-HETE)以及

LT-E4。更重要的是，EPA是環氧化酶和脂氧合酶的底物，這樣能增加類花生酸種類，如3系的PGsand TXs。除了這些抗炎作用，Omega-3能影響類花生酸生成的下游產物，並且影響是獨立的。例如，Omega-3會對炎症細胞因子表達產生作用，其中至少部分是通過調節胞內信號通路從而使轉錄因子失活造成。最近研究表明Omega-3能抑制(NF)-kB的活性，核因子-κB參與炎性反應中的基因表達調節，並且與CVD發病機制相關。抑制(NF)-kB的活性是通過過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）或Toll樣受體的活性調節相關。

Rho激酶是小GTP結合蛋白，參與細胞運動的激酶，如平滑肌收縮，遷移，擴散。Rho激酶能上調炎性分子和下調內皮型一氧化氮合成酶。最近的研究發現經過長期EPA治療顯著抑制心肌缺血再灌注的心肌Rho激酶活性(Figure.2)。此外，EPA和DHA補充能通過改善線粒體功能和提高ATP生成效率來對心臟產生保護作用。這一作用是通過改變線粒體細胞膜組成和改善ATP生成效率。

抗血小板聚集

Omega-3能通過抗血小板聚集作用來降低血栓形成風險，更重要的是Omega-3能抑制TXA2合成，體外研究發現類似TXA2/PG H2受體抑製劑。補充Omega-3能下調血小板衍生生長因子（PDGF-A和B）的mRNA表達。

甘油三酯（TG）下降作用

Omega-3對控制脂質體內平衡的關鍵基因起重要作用，Omega-3能減少VLDL生成和分泌，導致TG合成減少，可能是通過抑制SREBP-1c mRNA和SREBP-1c蛋白表達（控制脂質生成的開關）。此外，Omega-3能同時促進線粒體和/或過氧化物酶體內的β氧化，可能與PPAR-α受體活性控制有關，最終導致合成TG的脂肪酸底物減少。殘粒脂蛋白（RLP）的合成來自富含TG的乳糜微粒和VLDL，具有致動脈粥樣硬化作用，同時也是CVD疾病的重要風險因素。RLP可能與心源性猝死和冠狀動脈手術後再狹窄發病機制相關。雖然Omega-3對總TC和LDL-C沒有作用，但是EPA能有效減少高血脂人群RLP。

改善血管內皮功能

長期服用魚油能增強正常豬冠狀動脈內皮依賴性舒張反應，EPA在其中發揮重要作用。同時也能改善高脂飲食和冠狀動脈粥樣硬化豬的冠狀動脈和股靜脈的內皮依賴性舒張反應。EPA通過影響一氧化氮和內皮源性超極化因子實現。DHA通過改變細胞膜脂質成分和改變結構蛋白分布來調整caveolae（細胞膜穴樣內陷）微生態，最終造成臍靜脈內皮細胞的eNOS活性增加。一氧化氮能抑制血小板聚集附著，白細胞粘附以及平滑肌細胞增殖。此外，與DHA能抑制IL-1，IL-4，TNF-α以及脂多糖等促炎基因的表達來減少E-選擇素、血管細胞粘附分子-1及細胞間粘附分子-1，IL-6和IL-8的分泌。

穩定斑塊

上面提到了Omega-3的抗炎作用，Omega-3不僅可以阻止斑塊進展同時可以對穩定斑塊產生作用。RCT研究顯示Omega-3能增加組織中EPA和DHA含量，同時能減少頸動脈的巨噬細胞浸潤和增厚的纖維帽。基質金屬蛋白酶對（MMP）的加速釋放在斑塊進展和不穩定中起了重要病理作用，這一加速釋放通過激活內皮和巨噬細胞實現。EPA能顯著抑制動脈粥樣硬化進程，通過PPAR-α受體減少MMPs生成實現。

延緩動脈粥樣硬化進程穩定斑塊這裡可以多講講，動脈粥樣硬化是1個長期過程，可能發展10-20年甚至以上。我們通過現有的藥物，如降血壓藥物，他汀類藥物，降TG類藥物，降血糖藥物等等來延緩這個過程，從而延緩一些糟糕情況的發生，如心梗，腦卒中甚至死亡等等。而動脈粥樣硬化往往起始於我們內皮功能發生障礙，損害。這裡就在血管內壁中形成了破裂，脂質經過長年累月沉積慢慢就形成纖維化斑塊，這個過程就有如包餃子，各類脂質及其氧化產物就是餃子餡，外面內皮就相當於餃子皮。當餃子皮比較薄，餃子餡很多的時候，斑塊就處於不穩定狀態，隨時會破裂，加上血壓波動過大，更容易破裂，破裂之後便可能形成血栓，造成血管堵塞，最終發生心肌梗死，甚至死亡。所以Omega-3的作用在於從開始能改善內皮功能，中間階段還能防止過多的殘粒脂蛋白（TG）沉積，抗擊過程中的炎症反應，後期又能防止血栓形成。

抗心律失常

Omega-3是細胞膜的組成部分進入細胞膜，並且影響肌細胞離子通道功能。Omega-3抗心律失常的作用可能有多重機製作用，Omega-3抑制電壓門控鈉通道，延長相對不應期以及增加膜去極化所需的電壓。Omega-3能調節L型鈣離子通道，導致細胞溶質中遊離鈣和流入率下降，在缺血性損傷時，防止細胞溶質鈣超載。長期補充EPA能減少豬因缺血帶來的心室顫動，可能與單相動作電位時程縮短的衰退有關，這一過程又通過對Katp通道的抑制有關。Omega-3的抗心律失常作用在一定程度上還受自主神經調節影響，特別是增強迷走神經緊張。Omega-3可以通過以上機制預防室性快速型心律失常 ，從而進一步預防心源性猝死。

輕微降低心率和血壓

Omega-3攝入可降低靜息心率（HR）及血管收縮壓和舒張壓。實驗研究顯示HR的降低可通過直接作用於心臟電生理途徑實現。而通過更多如改善左心室舒張期充盈（詳情請見下文）或增加迷走神經張力等間接效應，Omega-3也可以降低HR。在短周期試驗中，Omega-3攝入可促進一氧化氮生成、減輕對去甲腎上腺素和血管緊張素II的血管收縮反應、增強血管舒張反應並改善動脈依從性。上述效應有助於降低全身血管阻力和血壓。

三、關於血管功能的臨床研究

研究1：高純度Omega-3對老年人動脈硬化有益

研究入選了12名健康年輕受試者和12名健康老年受試者，服用4g 90% Omega-3，持續12周，通過頸-股動脈脈搏波速度（PWV）以及反射波增強指數（AI）來衡量血管硬化程度和動脈粥樣硬化情況。90% Omega-3能有效降低老年群體主動脈脈搏波的傳播速度，有利於動脈血管彈性的恢復。

*PWV：指的是脈搏波在動脈系統的兩個既定點間的傳播速度。PWV與動脈彈性係數的平方根成正比，脈搏波在動脈系統的傳播速度加快預示著動脈彈性變弱了。

研究2：高純度Omega-3改善肥胖患者大小動脈血管彈性

一項入選25名肥胖患者的隨機單盲研究，分為限制能量的減肥餐（WL）組（n=12）與WL+4g 90% Omega-3組（n=13），持續12周。相比單用組，聯用高純度Omega-3組甘油三酯，大小動脈血管彈性，收縮壓，心率均得到明顯進一步改善

研究3：高純度Omega-3改善代謝綜合征患者的內皮功能和動脈硬化程度

實線：90% Omega-3 虛線：安慰劑

一項交叉設計RCT研究，入組29名代謝綜合征患者，接受2g /天 90% Omega-3治療或安慰劑治療，持續12周，分別在第0,28,84天通過PWV（頸-股動脈脈搏波傳導速度），FMD(血管擴張功能)以及炎症因子水平來評價內皮功能和動脈硬化程度。

*FMD:血流介導的血管擴張，超聲檢測評價血管內皮功能的主要指標，升高說明內皮功能得到改善。

研究4：高純度魚油改善吸煙人群內皮功能和血管彈性

斜杠為：安慰劑組 橫杠為：90% Omega-3組

20名吸煙者進行了一項為期12周的90% Omega-3口服治療（2g/日），與安慰劑對比，治療組FMD值相對對照組明顯上升，PWV值顯著下降，AIX值顯著下降。這些數據分別說明血管內皮功能得到改善，血管壁彈性恢復，動脈粥樣硬化有所好轉。

*FMD：血流介導的血管擴張，超聲檢測評價血管內皮功能的主要指標，升高說明內皮功能得到改善。

*PWV：脈搏波傳導速度，脈搏波由動脈的一特定位置沿管壁傳播至另一特定的位置的速率。這是一個用來反映動脈彈性及可擴張的非侵入性指標，PWV值越高表明血管壁越硬。

*AIX：反射波增強指數，反映整個動脈系統動脈彈性改變引起的壓力波反射狀況,是反映全身動脈僵硬度的重要指標，AIX值降低表明動脈粥樣硬化有所好轉。

而臨床研究中使用更多的，證據來源最多的就是這類處方級高純度魚油，90% Omega-3純度。所以這也是來自臨床的證據支持向大家推薦。

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