Car-T細胞免疫療法是給T細胞配輛車的意思嗎?
Car-T細胞免疫療法在過去一年大放異彩,已經在美國FDA拿到了「牌照」。Car-T不僅在科研界引起熱捧,新的靶點不斷被發現或應用,就是在普通人群中,知名度也越來越高,不斷的被提到。那麼Car-T細胞免疫療法究竟是什麼呢?
其實Car-t是英文Chimeric Antigen Receptor T的簡寫,中文名為嵌合抗原受體T細胞免疫療法。也就是說與小汽車(car)沒有關係嘍。
Car-T的原理是將腫瘤相關的抗原靶點經過基因工程改造,獲得攜帶識別腫瘤抗原特異性受體的T細胞。這類T細胞不需要抗原處理和遞呈,就可以直接識別腫瘤相關的抗原,當接觸到腫瘤細胞後,可以迅速被激活,大量增殖並發揮腫瘤細胞殺傷功能。同時釋放多種細胞因子,增強T細胞的抗腫瘤效應。這也是與TCR-T細胞免疫療法的區別所在。
Car-T細胞免疫療法的一般流程:選擇合適的腫瘤相關靶點,設計Car-T細胞。製備高親和力的抗體,構建CAR分子,通過慢病毒包裝技術,感染免疫細胞構建Car-T細胞。通過體外驗證試驗確定細胞的殺傷活力,測定細胞毒性。
Car-T細胞免疫療法其實安裝了「GPS」,可以特異性識別腫瘤細胞,而精準性也是Car-T技術升級的主要標誌。
Car在結構上包含一個胞外抗原識別域和一個胞內信號域。抗原識別域一般由scFv組成,用於結合腫瘤相關抗原。而細胞內的信號域是激活T細胞所必需的。第一代Car用的是CD3ξ信號,稱為「signal 1」(信使1),僅有的一個信號域限制了Car-T細胞在臨床上的療效。於是,第二代就增加了一個共刺激信號域「signal 2」(信使2),相同的受體需要傳遞兩次信號才能激活T細胞。共刺激信號一般選擇CD28或4-1BB。在第三代中除了CD3ξ信號,還有兩個共刺激域,包括CD28、4-1BB或OX40,研究證明第三代T細胞具有更強的抗腫瘤效果。
Car-T細胞免疫療法之所以能夠治療不同類型的腫瘤,關鍵就在於選擇的靶點不同。在血液惡性腫瘤方面研究比較多的靶點有CD19、CD22、CD20、ROR1、BCMA、CD138、CD33、CD123、LeY等。在最近研究比較熱的實體瘤方面,涉及的靶點包括PSMA、Mesothelin、FAP、EGFRvIII、EGFR、CEA、CD171、GD2、Glypican 3、HER2、IL-13等。
Car-T細胞免疫療法在腫瘤治癒方面表現出強大的治療效果,但是也存在一些不足,科學家們一直都在致力於改善Car-T療法。通過下圖,可以簡單的了解一下這些策略。
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