「抗癌神葯」終於在中國上市了，很多人卻不知道

內地遊客在香港喜歡買買買，除了奶粉、手機、化妝品這類商品外，還喜歡在香港打疫苗。據中國旅遊研究院和攜程近日發布的2017年度出境游數據顯示，去香港打HPV疫苗位居出境游十大新玩法榜首，全年共有不下十萬內地人前往香港注射了這種疫苗。

同時，HPV疫苗也在2017年登入內地。去年11月，四價HPV疫苗首先在重慶開打，一上市便備受追捧，甚至出現「搶苗」現象。

為什麼HPV疫苗疫苗這麼受追捧呢？香港和內地受追捧的是同一款疫苗嗎？

並不「冷門」的宮頸癌

談HPV疫苗之前，要先從宮頸癌說起。

宮頸癌是一種由病毒感染所引發的癌症，是婦科最常見的惡性腫瘤之一。但在這個「談癌色變」的時代，「宮頸癌是一種冷門癌症」的說法卻曾贏得市場，在朋友圈中流傳。它所提到的宮頸癌「占目前所有癌症種類的百分一還不到」，並未客觀呈現這一惡性腫瘤在女同胞中的兇險。

根據世界衛生組織2014年發布的統計結果，宮頸癌是全球女性中發病率排名第四的癌症。在女性特有的癌症中，發病率排名第一的是乳腺癌，第二就是宮頸癌。整個2012年，全球約有26.6萬名女性死於宮頸癌，這佔了當年女性死於癌症總人數的7.5%。

在中國，宮頸癌也位列女性十大高發癌症之中。根據2017年全國腫瘤登記中心收集的數據顯示，在2014年，中國女性宮頸癌的發病率為萬分之1.530。（這裡的發病率是粗發病率，下同）同時，宮頸癌的發病率還在逐年攀升，2003年時，該項數據只有萬分之0.714，十多年裡翻了一番。

不過，儘管宮頸癌發病率在全球排名第二，但在發達國家中並未排入前十。宮頸癌的死亡率排名在發達國家女性中也較後。這是由於發達國家女性宮頸癌篩查普及度較高、早期治療多所致。但在發展中國家，女性宮頸癌的負擔則比較高。中國也有類似的情況。在經濟較發達的東部地區，女性宮頸癌發病率與死亡率都低於中、西部地區。

被鎖定病因的癌症

雖然目前已經知道了很多東西都是「致癌物」，可還是無法確定什麼因素100%導致了各種癌症，遑論能有行之有效的防癌方法。但宮頸癌是個例外。

2008年，德國生物學家哈拉爾德·楚爾·豪森被授予諾貝爾生理學或醫學獎，這是為了表彰他在二十多年前證實了宮頸癌是由HPV導致。

HPV（Human Papillomavirus），中文名為人類乳頭瘤病毒，是一種主要通過性行為傳播的病毒。在全球，人們感染HPV的情況非常普遍。只要性生活開始，就很有可能感染HPV，哪怕一生的性伴侶只有一個。美國國家健康和營養調查在2003-2004年間，曾對1921名美國女性進行HPV感染率調查，發現20-24歲女性的HPV感染率最高。

但中國女性的HPV總體感染率並沒有達到美國這麼高，根據廣東醫學院附屬醫院楊海麗等人的調查，粵西地區女性的總體HPV感染率為18.8%。世界衛生組織發布的《人類乳頭瘤病毒疫苗》中也提到了各國女性的總體HPV感染率會有所差別，其中最高值與最低值間相差了40.3%。

儘管總體HPV感染率各國有所差別，但基本呈現出「兩頭高，中間低」的規律——年輕女性（<25歲）感染率最高，老年女性（>45歲）較高。前者可能是因為HPV獲得性免疫尚未健全、性生活對象未固定等因素，而後者則與生理和免疫系統的功能衰退有關。

多數HPV感染後並無大礙，一段時間後就會被免疫系統清除。98%的女性可以自行擊退這種病毒，只有2%的感染者會得癌症。在豪森之後，大量流行病學和分子生物學研究證明HPV中的Hr-HPV(即高危型人乳頭瘤病毒)是發生宮頸癌及宮頸上皮內瘤變的必要病因。Hr-HPV的持續感染，使得女性的宮頸上皮細胞發生了低度鱗狀上皮內病變，進而轉變為高度鱗狀上皮內病變，並最終發展成為宮頸癌。

在目前已發現的一百多種HPV亞型中，已確認的Hr-HPV有14種，分別為：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73。其中HPV16和18這兩種又是最重要的Hr-HPV，70%的宮頸癌是由它們持續感染所致。

HPV除了會導致宮頸癌，還有可能誘發其他癌症以及尖銳濕疣等。根據美國疾病控制與預防中心的研究顯示，在9種癌症中均檢測到了HPV的DNA，特別是在宮頸原位癌、肛門癌和宮頸癌中，HPV基因的分布率達到了90%以上。

用疫苗消滅癌症

知道病因後，就可以對症下藥。

既然宮頸癌是由HPV持續感染慢慢引發的，做好子宮頸檢查就能夠較早發現苗頭並治療。歐美等國家就是憑藉宮頸癌細胞學篩查，使宮頸癌的發病率顯著下降。但是，這種方法對一個地區的病理醫生和病理科設備都有要求，發展不均下，這套方法暫時無法在世界各地都運用。

相比之下，用疫苗來預防病毒入侵的性價比就比較高。

2006年，默沙東公司（Merck & Co.）研發出第一款HPV疫苗「加衛苗」（Gardasil），可以防治HPV6、11、16、18（四價HPV疫苗）。稍後，葛蘭素史克公司（GSK）也推出了一款HPV疫苗「卉妍康」（Cervarix），但只針對HPV16和18（二價HPV疫苗）。因此，前者除了能用於女性外，還能用於男性——HPV6和11與尖銳濕疣等疣病密切相關。

中國醫學科學院腫瘤研究所流行病學研究室主任喬友林此前在接受採訪時表示，目前市面上的HPV疫苗對HPV16和18的防護效果都達到了99%，保護時間可能長達20年。

用疫苗就能預防住一種癌症，這在人類歷史上還是第一次。

當然，HPV疫苗並不能百分百保證不得宮頸癌，即使有了抗體，定期的檢查依然要做。

千呼萬喚始出來

HPV疫苗在中國的上市之路並非一帆風順，問題出自對它效果的評價。

真正判斷疫苗有效性的終點是癌症指標，但這需要漫長的等待。因為從持續的HPV感染到發展為宮頸癌，往往要持續數十年時間。「HPV疫苗對宮頸癌發病的作用，要到它在世界範圍內推廣接種了20~30年後才能最終確定」，有研究指出。

因此，兩家製藥公司均採用的是以「2級以上瘤變」和「HPV持續感染」為複合指標，在包括台灣地區在內的不同地方和人種，進行了數萬人的大規模臨床試驗。《南方周末》認為這是「出於倫理學等考慮」，因為「以患上癌症或者有癌症指標作為判斷標準是『不道德的』」。

2006年，美國食品及藥品管理局優先審批了默沙東公司的HPV疫苗，證明其有效。隨後，大部分國家和地區採納了它的審批結果，一年內，數十個國家和地區先後批准了這種疫苗的使用。2009年，世界衛生組織發布報告確認HPV疫苗的「安全並且有效」。

但根據中國的《藥品註冊管理辦法》，進口疫苗要以本土進行的臨床試驗結果為準。為此，葛蘭素史克的臨床疫苗項目從2008年起在徐州疾控中心展開，並在2012年以「出現持續感染和二級以上瘤變的複合指標」為終點指標申報，但到審評時，相關部門「堅持要求以出現二級以上瘤變為終點指標」，臨床試驗繼續了下去。

不過，同樣堅持本土臨床試驗的鄰國日本和印度，採用的則是世界衛生組織推薦的「將宮頸或肛門內6個月或更長時間的HPV持續感染「作為終點指標，因為HPV持續感染是引發宮頸癌的必要前提。兩國分別在2009年和2008年批准HPV疫苗上市。

除了臨床試驗所花時間較久外，最後的審批時間也不短，中國對二價HPV疫苗的審批就花了長達42個月。根據丁香園Insight資料庫的統計，3.1類新葯（指已在國外上市銷售但未在國內銷售的製劑及其原料葯）申報臨床的平均審評時間為27個月，申報生產的平均審評時間為34個月，僅此審評過程就佔據整個新葯研發時間的64%。假設開發的是同一款新葯，美國FDA進行新葯審批的平均時長為30個月，僅為新葯研發時間的31%。

雖然上市之路複雜且長，但兩款HPV疫苗也總算上市了，內地多個城市去醫院預約打HPV疫苗的人已經排起了長隊，但還是有不少人想去香港打。

因為九價HPV疫苗來了。

自2014年起，默沙東公司的九價疫苗「加衛苗9」（Gardasil 9）在多個國家和地區上市。相比前兩款HPV疫苗，九價疫苗能預防的癌症和疾病更多。除了對宮頸癌的效果效果更佳外，對外陰癌、陰道癌和肛門癌等也有一定程度的預防。數字上的直白差距及其代表的效果，讓許多人更願「一步到位」，直接去打九價HPV疫苗。

參考資料

1.香港奶粉荒後疫苗荒：內地客赴港接種疫苗催生產業鏈. 時代周報.

2.出境打HPV疫苗成熱門新玩法，去年醫療遊人群增長超三倍. 澎湃新聞.

3.四價HPV疫苗上市遭「搶」. 北京青年報.

4.Cervical Cancer Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. WHO

5.陳萬青 等. 2014年中國分地區惡性腫瘤發病和死亡分析. 中國腫瘤.

6.李霓 等. 2003～2007年中國宮頸癌發病與死亡分析. 中國腫瘤.

7.Hariri S, et al. Prevalence of genital HPV among females in the UnitedStates. JInfect Dis.

8.楊海麗等. 人乳頭狀瘤病毒感染的年齡分布特點探討. 河北醫藥.

9.Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, October 2014. WHO.

10.胥萍 等. 江蘇省女性HPV感染基因型分析. 中國公共衛生.

11.Walboomers JM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol.

12.Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet.

13.Saraiya M, et al. US assessment of HPV types in cancers: Implications for current and 9-valent HPV vaccines. Journal of the National Cancer Institute.

14.喬友林：如何消滅宮頸癌. 財新網.

15.Medeiros LR, et al.Efficacy of human papillomavirus vaccines: a systematic quantitative review. Int J Gynecol Cancer.

16.160國家已上市，FDA、WHO力挺宮頸癌疫苗：國內為何獨缺席. 南方周末.

17.中國藥物審批時間過長,葯企為省錢數據普遍造假. 網易數讀.

本文首發於微信公眾號「網易數讀」（ID：datablog163），原文標題《「抗癌神葯」終於在中國上市了，很多人卻不知道》，作者陳良賢，設計師郭曉靜。

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