新藥引進等不起，地下制售博生機 自製救命葯
04-02
「現在很多病人都變成醫生和化學家了，他們去買原料葯自己配藥吃。我接觸的中國病人，三分之一的人自己買原料葯吃。」肺癌專家、廣東省人民醫院副院長吳一龍
為了61歲的母親，凌昊決定最後一搏——自己購買原料、灌裝抗癌藥。國內能用的葯都用過了，母親的肺癌仍不可避免地出現了腦轉移，凌昊這一次決定要吃9291——「這是最後的殺手鐧」。「2992、4002、9291」是母親得病一年來，他在患者互助群里最常聽到的數字。這是病友們之間默契的代號。在藥品上市之前的研發階段，新葯都有屬於自己的數字代碼，現在多被當作是某個原料葯的簡稱。AZD9291，就是第三代抗癌靶向葯奧斯替尼（Osimertinib）的代碼，由於在治療晚期非小細胞肺癌的臨床試驗結果表現優異，這款由阿斯利康公司研發的新葯已於2015年11月13日獲得美國FDA加速審批上市。但在中國，該葯還在臨床試驗之中，並未取得合法身份。在「抗癌藥代購第一人」陸勇因海外代購捲入刑案風波後，中國重症患者的灰色購葯鏈，正變得更為隱蔽。一些病人依然通過陸勇這樣的中介或親身前往印度買葯；而另一些，則開始了更為冒險的行動——自己制配救命葯。藥品製劑發生藥效的部分被稱為原料葯，原料葯不能直接服用，需要按照一系列嚴格的加工流程進行稱量、配比、加入輔料混合併灌裝。GMP（藥品生產質量管理規範），就是為保障藥品最終的安全、可靠、風險可控。但對於自製葯的病人來說，他們已顧不了那麼多。自製「神葯」葯勺、精確到千分之一的電子天平、稱量紙、篩子、混勻器、搗葯研磨器、口罩、一次性乳膠手套，還有更重要的膠囊外殼和醫用澱粉……這些材料大多可以在淘寶上買到。尋找9291原料葯要難些。凌昊最後從肺癌病友小K那裡購得。小K靠9291撐過了最艱難時期後，開始倒賣原料葯。
萬事俱備。現在，一份名為《裝葯工具、副作用處理、裝葯指南合集》的文章，事無巨細地指導了製藥的全過程。此文早已在患者群體廣泛流傳，貼心的病友，甚至在指南每一個名詞下附了詳細的用法說明和購買鏈接。不同的葯顏色不同，299804（達克替尼）為淺粉色粉末，184（卡博替尼）為白色粉末，9291（奧斯替尼）為黃色粉末。凌昊買了一個月的量3克，每克600元，「這比黃金金貴多了」。為了防止不必要的損耗。病友們總結一定要用錫箔紙或油紙來稱量和灌裝藥粉，「如果用白紙，那藥粉肯定會粘在紙上」。
手生的人，裝1克藥，甚至需要四五個小時。有的賣家熟練了，便會幫患者代裝，收取額外費用。
不惜一切代價自製藥物的行為，其他國家也曾發生。1986年，美國艾滋病患者Ron Woodroof生命只剩下30天，他使用的AZT（疊氮胸苷）是當時美國食葯監局（FDA）唯一批准面市的抗艾藥物，但毒性極大。為了活下去，Woodroof查閱了能找到的各種對艾滋病的最新的研究報告，並開始自己調配組合藥物以延緩病情，與此同時，他創立了達拉斯買傢俱樂部（Dallas Buyers Club），走私來自世界各地未經批准的藥物賣給其他HIV攜帶者。俱樂部成立之初，FDA睜一眼閉一眼，但隨著不良反應的發生和據稱甚為暴利的利潤，FDA開始採取干預和處罰，最終引起了社會對艾滋病的關注。Woodroof最終在1992年9月去世，離他被告知只剩30天壽命已過去六年，他靠著自己的努力延長了生命且幫助其他人延長生命。後來他的故事被拍成電影《達拉斯買傢俱樂部》，獲得了奧斯卡金像獎最佳影片提名。只靠互助，癌症重症病友甚至編寫出了一套操作指南。（農健/圖）他們已經等不起耐葯—新葯—耐葯—更新的葯……由於癌細胞對治療藥物不斷產生的耐受性，癌症的治療就像不斷的打怪升級，科學家不斷射向癌症的阿克琉斯之踵，但敵人只需要換隻腳就能躲過一劫。以往，在中國，未獲審批的新葯找到合適且願意參加臨床試驗的病人都很難。中國人將臨床試驗看作「小白鼠」，但現在即便連小白鼠的資格都算不上，病人仍不管不顧拿自己做沒有任何安全保障的試驗。最新最好的藥物都集中在歐美少數企業，為保護創新，原研葯通常都有10到20年的專利期，在這期間，其他國家只能進口而不能仿製。
但在印度等國家，由於專利保護制度施行晚，政府推行強制仿製葯制度（簡稱「強仿」），使得本國葯企可以低成本仿製歐美高價原研葯，葯價便宜上百倍。中國因為專利保護等因素，沒有啟動過藥物強制許可制度。「如果政府願意啟動強仿，或者平行進口印度仿製葯，去印度買葯或自己製藥的問題就可以解決了。」北京大學醫學部藥學院陳敬博士說，強仿製度和平行進口制度我國都有，但都缺少實施細則，無法實際操作，而且涉及國際法、大國關係和國家政治等方面，執行起來會有相當難度。按照中國現行藥品審批法規，國外新葯進入中國需要重做臨床試驗，這個時間至少是3到5年甚至更久，但晚期肺癌患者的中位生存期（僅50%的人能活過這個時間），只有14個月。對重症患者來說，他們已經等不起。只要稍有希望，他們願意嘗試任何新葯。事實上，不僅是肺癌藥物，丙肝抗病毒特效藥也因遲遲未在中國上市，一些患者開始自行配藥。「2011年後國外已批准十餘種丙肝抗病毒藥，我國至今未批准一個。我國丙肝病人只好到國外去買葯，或通過非正規途徑獲得。」病毒學家、中國工程院院士庄輝告訴南方周末記者，「這一方面增加了病人的負擔，還存在假藥風險，同時國際影響也不好。」「神葯！」患者群里，對AZD9291的狂熱期望由來已久。2014年底時，有人就開始試藥，並詳細記錄下服藥的劑量、效果以及副作用。患者們關於病情得到緩解的自述，口耳相傳。試藥的人越來越多，論壇上一度形成了詳細的「指南和標準」，針對不同階段病人推薦。拿不準時，病友們會把報告單發到群里。這些本應該拋給醫生的問題，成了病友們共同討論的難題，「出現皮疹怎麼辦？」「心慌是正常的嗎？」「兩周還沒起效要不要加量？」……一些病友儼然已經成為答疑專家，他們一度搜集到了歐洲臨床腫瘤協會臨床試藥數據、劑量推測以及適用人群。隱蔽的地下市場吃原料葯的另一個原因是——天價正版葯讓患者望而卻步。2015年11月，AZD9291在美國正式上市時，病友群里引起了轟動。然而，當提到價格，大家都沉默了。「英美市場正版價，12750美元一盒、一個月的量，折算成人民幣8萬多！」
QQ、微信群是病人和藥販主要交易的聚集地。很多群主就是藥販子，買葯要私信群主並提供病例。進群的審核很嚴，為了保證信息的私密和不被發現，「進群後，24小時不提供病歷診斷證明就會被清除」。因為他們都很清楚，「原料葯在國內即視為假藥，售賣是違法的，買原料自己分裝有一定的風險。」一位病友告訴南方周末記者。原料葯銷售渠道十分複雜，真假難辨。南方周末記者通過和大量患者及賣家交流得知，這些原料葯大多來自於「科研院所」「實驗室」「葯企」，甚至個人家中。由於純度不同，價格也有區別。一位懂行的藥販介紹，賣得比較多的都是藥廠生產出來的，產量大，純度一般，約500元/克。而實驗室產量小，純度穩定在99.7%以上，不批發，只以「科研專用」的名義自產自銷，售價1000-1500元/克。「高純的副作用比低純的小很多，低純的雜質和重金屬多，對肝腎都有毒性，時間長了大腿容易浮腫。」這名藥販說，他的店裡，「高純」的9291的售價900元/克。而另一名賣家向南方周末記者保證，他們的原料葯是市面上最高精度的，純度達99.98%，售價1500元/克。「我們是在北京的科研院所合成的，一手貨。」但她拒絕透露具體院所。當然，一些原料葯，也可能就在私人家裡合成。一位賣家介紹，有的是家庭式小作坊，「一套設備加技術共80萬」。無論是何種渠道生產出來的，都變成了外形完全一樣的粉末，發往無數癌症病人的手中。這倒不奇怪。首都醫科大學的藥劑學老師李穎寰告訴南方周末記者，一直以來，我國的新葯大量依靠進口，國內的葯企95%都為仿製葯。一旦國外有新葯申請上市，化合物的分子結構便會被公布，國內葯企和實驗室都會爭相合成研究，以便儘早做出類似的新葯。這些藥物化學結構清晰，合成路徑明確，很容易仿製。而中國法律允許科研機構合成這些原料葯，前提是用於科學研究。李穎寰記得，幾年前，抗乙肝病毒的藥物恩替卡韋剛上市時，她周圍便有很多實驗室開始合成。「（病人）管不了安全不安全了。原料葯的副作用相比無葯可醫來說，實在是微乎其微。但如果不吃，可能就是等死。」她表示理解。
經人介紹，南方周末記者聯繫上了一位賣家。他自稱，從他那裡買葯的病友服用不超過一個月就會起效，生存期能延長十個月甚至更久。「最近快遞查得非常嚴，如果想買抓緊時間。我手上囤了還有幾克，夠幾個人用。」他催促說。按照自製葯指南手冊，病友正在準備電子秤，稱量原料葯的分量。
幾百年來一直空空如也的癌症治療庫在近十年已經被新葯填滿，也給病人帶來了巨大的可能性：藥物的排列組合、藥量和給葯時間的變化……理論上，一種葯失敗了，可以換另一個不同作用機理的葯，一種組合失敗了，可以換另一種。
但自製葯，有著巨大的風險——「從藥理上說，自製葯的雜質、配比和質量安全都不可控；從臨床上來說，萬一沒吃對劑量，低劑量會造成耐葯，高劑量則會中毒。」國家食葯總局一位負責新葯臨床審查的科學家說。「將原料製成藥品，需要極為嚴格的流程規範，自製藥品沒有良好的質量規範。用量和安全性都是未知數。毫無疑問極具風險。」澳門科學醫院血液科專科醫生鄭彥銘說，他接觸了很多內地前來買葯的患者。因為審批快，澳門幾乎可以和歐美同步用上最好的新葯。而用藥更為粗放。南方周末記者在患者自助服用指南上發現，對於藥量，它只有兩個分類：一類是發生腦轉移時，96mg/日，另一類是沒發生腦轉移的病人，48mg/日，病人的腫瘤大小、年齡、體重、身體狀況，一概不在考慮範圍。至於藥物的不良反應和各種突發情況，更沒有途徑去記錄和應對。多數患者會出現皮疹，一些患者則心率升高，乏力，腿疼。吳一龍想起9291原料葯剛開始出現時，他有病人就因為吃了這樣的原料葯，突然中毒死亡，究竟是假藥、不良反應還是其他病因，迄今仍無從得知。「我很同情這些病人，建議他們一定要通過可靠途徑獲得質量保險、價格合理的藥物，防止上當受騙。」庄輝說。法律仍待明確但無論是銷售從國外代購回來的藥物，還是在國內合成原料葯，都已觸犯了法律。為了零容忍打擊銷售假藥犯罪，刑法修正案規定，只要具有主觀故意生產、銷售假藥的行為，即構成犯罪，不管是否牟利，是否發生實際人身傷害。
而中國的藥品管理法規規定，必須批准而未經批准生產、進口，或者必須檢驗而未經檢驗即銷售的即認定為假藥。刑法更明確規定，生產、銷售的假藥，以孕產婦、嬰幼兒、兒童或者危重病人為主要使用對象的應當酌情從重處罰。事實上，中國最高人民法院已為購買境外藥品的認定開了口子，新的司法解釋寫道，「銷售少量根據民間傳統配方私自加工的藥品，或者銷售少量未經批准進口的國外、境外藥品，沒有造成他人傷害後果或者延誤診治，情節顯著輕微危害不大的，不認為是犯罪。」陸勇也因此無罪釋放。可像銷售9291原料葯的行為，並無豁免的可能。「這百分之百是假藥，製作原料葯是不是犯罪，要看是否存在銷售經營行為。」中國政法大學刑法研究所所長阮齊林說，這幾年，各地檢察院都有類似的案件。2016年1月20日，南京一家藥品生產公司的研發人員李素義，就因為合成AZD9291，並以每克190元的價格賣給藥販子葉保成，再由葉以每克900到2000餘元不等的價格銷售，被警方逮捕。近日，兩人分別被判處有期徒刑十個月，並處罰金，同時沒收違法所得。但阮齊林也強調，司法對於這類案件不能過於死板，患者的生存權有時高於一切。癌症對生命的毀滅近在咫尺。我國每年新發肺癌超過60萬人，平均每隔30秒就有1個人死於肺癌。現在，與癌共舞的論壇上，大家又開始新一輪的找葯，因為一旦9291耐葯，還沒有更新的靶向葯能接力治療。一些病友開始討論在歐美和港澳上市的新葯——PD1免疫抑製劑。這種利用免疫系統來抗擊癌症的新葯在20%到40%的患者身上取得了突破性進展，如果起效，生命被延長的時間從「以天計」會變成「以年計」。不過，「PD1太貴了，一次注射要三四萬，一年60萬。這對我們普通家庭來說太難了。」凌昊說。
而更多的患者，在試藥和換藥中離開了。「父親患肺癌走了，靶向治療小結和藥物轉讓」——在與癌共舞論壇，一位湖北網友的講述讓人感傷，為了延續生命，他的父親曾自行服用了印度版靶向葯易瑞沙、卡博替尼、原料葯9291/2992/2998等多種藥物組合。「靶向藥物胃腸道反應很大，導致飲食很差，營養極度消耗，身體嚴重消瘦。早期靶向葯副作用導致便秘，只有靠番瀉葉導瀉。最後由於腹瀉副作用沒有得到及時控制，出現外周血容量不足，心功能受損，最終出現心衰。」這位網友說。沒有人知道，這些嚴重不良反應，是否和不明來路的原料葯相關。本文轉自----《南方周末》www.lyfone.com.
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