癌症患者為何要控制鐵的攝入？

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正如我們之前的文章中提到的，合理的飲食習慣能夠大大降低患癌風險。其中在微量元素中，指南特意指出，需要在醫生的指導下，控制鐵的攝入。

那麼，原因何在？

大型流行病學的研究發現，膳食鐵的攝入量和/或全身鐵的水平與多種癌症都成正相關，如肺癌，結腸直腸癌（CRC）、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌等。與此一致的是，在有關結腸癌癌前病變的小鼠模型中，低鐵飲食組的腫瘤多樣性、大小等均有所降低，而高鐵飲食組的腫瘤表型均提高。

相對正常人群的腸上皮細胞而言，CRC患者的腸上皮細胞中有關鐵代謝和轉運的多種基因表達均有顯著改變，導致腫瘤內鐵蓄積。也有報道稱，鐵可以增加氧化應激，上調WNT信號通路。

Bastide等人在2011年指出，血鐵紅素可以促進內源性致癌物N-亞硝基化合物合成，並通過脂質過氧化形成具有細胞毒性和遺傳毒性的醛類，這些都增加了腸上皮細胞的突變負荷。

2016年Cell Metabolism的一篇文章報道了一個新的作用機制，該機制講述了亞鐵離子在CRC中促腫瘤的作用，指出了細胞內鐵蓄積與促炎信號通路之間的關係。

下面，我們就這篇文章探討鐵元素對腫瘤的作用。

文章首先指出，與其他轉鐵基因不同，Dmt1在CRC腫瘤細胞中表達持續上調。

當給予Apc突變小鼠（一種研究腸道腫瘤的小鼠模型）高鐵飲食，選擇性敲除結腸Dmt1時，可有效阻斷Apc驅動的致瘤作用，並防止結腸腫瘤負荷的增加，抑制腫瘤細胞增殖。敲除Dmt1抑制了腸上皮細胞對鐵的攝取。

在這個機制中，頂鐵轉運體Dmt1作為Hif-2α的靶基因發揮作用。減少Hif-2α，能夠降低Dmt1表達。且在Apc突變小鼠模型中，特異性減少結腸中Hif-2α，可有效的減少腫瘤的數量以及瘤內鐵的蓄積。因此Hif-2α- Dmt1或許是降低腫瘤負荷的一條有效途徑（但不是唯一途徑）。

同時，Dmt1的缺失和腸粘膜的炎症免疫應答的改變有關，這涉及NF-κB和Stat3信號通路。有趣的是，亞鐵離子可以直接刺激結腸腫瘤細胞中的JAK依賴的Stat3活化。相反，給予高鐵飲食的Apc突變小鼠Stat3抑製劑，可以阻斷腫瘤發生。重要的是，這種作用不僅僅局限於小鼠的組織，在人腫瘤類器官中，小分子干擾RNA(siRNA)介導的Stat3下調，同樣可以有效的消除鐵依賴的促腫瘤增殖作用。

同時，細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK1）可以結合鐵並改變Stat3活性，從而減少鐵誘導的細胞生長及增值。

當藥物阻斷Dmt1時，可以降低結腸腫瘤增長。

綜上所述，亞鐵離子影響腫瘤細胞的信號通路總結如下

大量的細胞因子已被確定與Stat3和NF-κB的活化有關。在眾多惡性腫瘤中，這兩條促炎通路控制著關鍵的促腫瘤功能，包括細胞存活、細胞增殖以及免疫應答的抑制。而目前為止，主要在肥胖和高能飲食中討論了膳食攝入和這些重要信號通路的關係。

此外，遺傳證據也表明，在腫瘤發展期間，微量營養素的攝入和炎症應答的誘導之間有令人矚目的關係。重要的是，CRC病人中，與那些沒有典型的基因表達譜的腫瘤相比，表達促炎性間葉細胞基因表達譜的腫瘤存活率較差，而這些腫瘤亞型的突變譜並沒有明顯差異，這意味著腫瘤中某些外源性機制與所形成的促炎環境有關。上文所提及的機制或許與此有關。

拓展

這項研究毋庸置疑的闡明了鐵依賴性的促腫瘤機制，但它是否充分說明為何紅肉消費的增長增加了結腸癌風險？也許事實並非如此。

Stat3和NF-κB的活化主要與腫瘤的促進和發展有關，但並非一定要發生在要求氧化應激依賴的DNA損傷和/或直接暴露於化學致癌物的突變期。
飲食誘導的腸內微生物的改變也可能起了關鍵作用，參與腫瘤啟動。關於此種觀點，有一個引人注目的理論，即在未煮熟的肉中，確定的致癌性牛病毒可能會激發消化道內的潛伏性感染，它可能與化學致癌物發揮協同作用，促進結腸癌的生長。
在穩態時，Dmt1的表達被多種反饋機制嚴密監控，以防鐵超負荷。Hif-2α自我激活是腫瘤發生過程中低氧的結果，而Dmt1是Hif-2α依賴的轉錄靶點，因此提示與預防相比，這種關係與發展中的腫瘤更相關。

這些觀點並非不重視上文發現的影響力，它的確明確了一種複雜的、與血管生成不相關的促進腫瘤生長的低氧-誘導級聯信號。

Shah及其同事針對169個蛋白質（包括17種激酶）做了進一步探究，可能會揭示其他目前未知的鐵元素參與的調控功能。目前的發現提示，除Stat3之外，其他的非炎症信號通路，包括和CDK1相關的，都與細胞內鐵富集有關。值得關注的是，CDK2、酪蛋白激酶II以及PAK4，也可在腫瘤進展中發揮重要的致瘤功能。

結束語

就此來看，Dmt1是結腸腫瘤發生中炎症應答的重要調節劑，這為CRC的治療中以某些信號通路（如JAK/ Stat3通路）為靶標，提供了進一步的支持。而且，Dmt1抑制細胞增殖，防止炎性微環境的形成，在缺少明顯慢性炎症的散發癌症中，更為受關注度。

編者：vivienyuan

參考文獻

1、Bastide N.M. et al. (2011). Cancer Prev. Res. (Phila) 4, 177-184.

2、Bollrath J. et al. (2009). EMBO Rep. 10, 1314-1419.

3、Guinney J. et al. (2015). Nat. Med. 21, 1350-1356.

4、zur Hausen, H. (2012). Int. J. Cancer 130, 2475-2483.

5、Xue X. et al. (2016). Cell Metab. 24, 447-461.

6、Greten F.R. (2016). Cell Metab. 24, 368-369.

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