生物結構主義——解開蛋白質的功能奧秘

What is structure? A structure determines the position of each element of a whole. The every system has a structure. Structural laws deal with co-existence rather than change. Structures are the real thing that lie beneath the surface or the appearance of meaning.

HIV結構蛋白結構圖，來自Maria Voigt and David S. Goodsell

生物學中，有這麼一條包含著沉思和哲理的名句：序列決定結構，結構決定功能。如文章引言所說，結構是什麼？結構決定了組成事物的所有元素的位置。它潛藏在事物的外表之下，但是體現著事物本質的意義。對於蛋白質也是如此，組成蛋白質的每個氨基酸排列，共同決定了蛋白的變化和摺疊，而變化和 摺疊呈現的結構便是蛋白質功能發揮的憑藉。如何深度解析一個蛋白質的功能呢，來，我們一起來破譯它的結構吧。功能的奧秘就埋藏在這個複雜而又美妙的結構之中。

微觀下看蛋白質，它可以是一個個或大或小形態各異的小球，也可以是比頭髮絲還細的細絲。它是生命活動的最終執行者，是偉大的勞動人民。憑藉著各種氨基酸的排列組合，空間摺疊，可以成為構成動物體基本支架和外保護成分的纖維狀蛋白質，亦可以變身為存在於生物膜上具有錨定、運輸、轉運功能的膜蛋白。從原核生物到真核生物，從病毒到細菌。各式各樣的蛋白質在它們的崗位上精確地運行著。

解讀每個蛋白的功能，是意義深遠而受益無窮的事業。而解析蛋白的結構，正是這浩浩蕩蕩的洪流中不可忽視的力量。

肌球蛋白在由肌動蛋白組成的微絲上運輸物質

蛋白結構是怎麼形成的？

蛋白質主要是由一個個氨基酸組成。有的蛋白僅由氨基酸組成的蛋白質，特別的「單純」，所以被稱為單純蛋白質，例如參與RNA轉錄的核糖核酸聚合酶、肌肉和細胞骨架中微絲的的重要組成肌動蛋白。也有的蛋白不太「單純」，除了氨基酸還有糖和脂質，這樣的蛋白叫綴合蛋白質。

每一個氨基酸都是，基因序列信息，通過轉錄轉移到mRNA上，再在一種叫核糖體的細胞器里，以三個鹼基對應一個氨基酸的比例，翻譯的結果。

從DNA序列到蛋白質序列，同時蛋白參與幫助DNA轉錄

不同種類不同數量的氨基酸通過肽鍵鏈接形成了蛋白質的一級結構。所謂一級結構就像一件衣服中的絲線，是蛋白質中氨基酸排序的序列信息。如果將基因比喻成生命體的密碼本，儲存著生命體的所有信息，那蛋白質就是破譯了這本密碼本後行使生命體功能的物質。

DNA經過轉錄和翻譯生成蛋白一級結構

由於不同的氨基酸本身結構上的差異，排列在一起會形成一些特定的二級結構，如α螺旋和β摺疊，就像是用絲線紡織成的布匹。

在生物體中，細胞內蛋白質並不是以完全伸展的形式而是以緊密摺疊的結構存在，同時這種摺疊帶給蛋白質在三維空間上的不同，決定了蛋白質的不同功能，這就是蛋白質的空間三維結構（即蛋白的三級結構和蛋白複合體的結構），就像布匹進一步縫合塑性成可以穿的衣服。蛋白質的三維結構才是蛋白在體內發揮功能的結構，不少蛋白功能的發揮要憑藉正確的摺疊和構象才能正常進行。故要研究蛋白的功能以及發揮功能的方法途徑，進一步闡釋其與疾病的關係，蛋白質三級結構的破譯和解析都是必不可少的。

蛋白質各級結構簡圖

蛋白質結構解析該如何解析？

對於蛋白質的一級結構，利用一種名為質譜的技術，可以如同基因測序一般，對蛋白進行測序知道每一個氨基酸的排列情況。但是為了知道蛋白質在生命體中是如何起作用的，還得好好的看看它們三維結構到底長啥樣。在生物學這門學科的發展過程中，一個強有力的助推器就是人們用來觀測生物界的技術的不斷革新。試想沒有胡克顯微鏡，人們最初時如何能夠觀測肉眼無法分辨的細胞呢。所以工欲善其事，必先利其器。依賴於技術的發展，才能突破人們現有的感官，看見微小的蛋白質究竟是什麼模樣。

蛋白質摺疊成更複雜的結構

目前研究蛋白質三維結構的方法主要有三種，分別是核磁共振技術（NMR）、X射線衍射晶體學和冷凍電子顯微鏡技術。前兩種方法是根據物理的原理間接的獲得蛋白質的結構信息，就像是瞎子摸象。而冷凍電子顯微鏡就像是把我們的雙眼的分辨能力提高N多倍。這三門技術通過不同的方法去獲得蛋白質的三維結構，面對的技術難點各有不同，可以交叉使用，互相彌補。憑藉這些技術研究人員能夠研究不同大小不同狀態的蛋白質的三維結構。如今已有上千種蛋白的結構得到解析，足以讓人們體會到蛋白質在結構上的多樣性和特定性。

除了上述三種常用的解析蛋白質結構的技術，還有一些其他方法也能用於結構解析。其中不少方法可以巧妙地規避主流方法的不足，例如將蛋白質晶體學和Cryo-EM結合起來的技術MicroED，還有X射線自由電子激光(XFEL)，都可以解決蛋白質微晶這一難題。

線粒體ATP複合酶結構示意圖

蛋白質結構的解析，大大促進了蛋白質功能的深入研究，解答了生命里很多的不解之謎。不僅如此，它對生物製藥，疾病治療，營養吸收等方面，都能帶來深遠的影響和幫助。這個看似和我們相去甚遠的技術，其實潛移默化的影響著我們生活的點點滴滴。而在這個領域的科研中，中國科研人員佔據著不可忽視甚至是國際前茅的位置。以施一公和顏寧為代表的清華大學，和以蛋白質結構解析見長的中科院生物物理所，都是這個領域的中堅力量。在大家的努力下，越來越多蛋白質功能的神秘面紗將被一一揭開。讓這生物中的「結構主義「，解開所有未知的奧秘吧。

擴展閱讀見公眾號鏈接：

蛋白質的三級結構如何維持

核磁共振技術

X射線衍射晶體技術

冷凍電子顯微鏡技術