定製式增材製造（3D列印）醫療器械註冊技術審查指導原則（徵求意見稿）

在美國FDA發布《增材製造（3D列印）醫療產品技術指導意見》之後，國內首個關於3D列印定製式醫療器械註冊的指導原則，快要出台了，現在是徵求意見階段。

本文轉載於 國家食品藥品監督管理總局 醫療器械技術審評中心：

定製式增材製造（3D列印）醫療器械註冊技術審查指導原則

一、適用範圍

本指導原則適用於以下情形：

由臨床醫生提出，定製式設計適用於特殊病損情況和／或適配特殊解剖結構，並通過增材製造工藝實現的醫療器械，以解決現有標準化醫療器械難以解決的臨床需要或更好地滿足特殊臨床需求。

本指導原則涵蓋骨、關節、牙齒無源植入性醫療器械。本指導原則不涵蓋含有藥物成分、細胞、組織等生物活性物質的生物3D列印等特殊設計的醫療器械的全部要求，但可以參考其中適用的具體要求。定製式增材製造的無源非植入性醫療器械可參考其中適用的具體要求。

二、註冊單元劃分原則

申報產品主要組成部分的設計方式、增材製造方式（材料、工藝方法）、適用範圍、關鍵性能指標不同的產品應劃分為不同的註冊單元。其他情形可參考《醫療器械註冊單元劃分指導原則》和產品技術審查指導原則的相關要求。

三、註冊申報資料要求

（一）產品名稱

根據《醫療器械分類規則》、《醫療器械通用名稱命名規則》等相關文件，按照申報產品的設計特徵和適用範圍確定其管理類別、分類編碼及規範性命名（產品名稱、組成部件名稱），並論述其確定依據。

（二）產品描述

描述產品各組成部分原材料的化學成分及比例。

描述產品結構組成、結構特徵並論證結構、形態設計的合理性。提供圖示說明。

描述產品的界面結構和與人體組織的連接關係。

（三）型號規格

描述臨床相關尺寸參數和結構特徵、規格尺寸範圍（最大、最小）和允差，明確型號規格的劃分原則。

（四）適用範圍和禁忌症

描述產品具體的使用部位、適用人群、使用情形、適應症和禁忌症、預期使用環境。明確操作該產品應當具備的技能/知識/培訓。說明預期與申報產品配合使用的醫療器械的型號規格。

（五）與同類產品或前代產品的比較信息

闡述申請註冊產品的研發背景和目的。對於同類產品（如適用），應當說明選擇其作為研發參考的原因。應綜述同類產品國內外研究及臨床使用現狀及發展趨勢。列表比較說明產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、結構組成、製造材料、性能指標、作用方式以及適用範圍等方面的異同。

（六）產品性能研究資料

1. 材料表徵

結合材料屬性和工藝流程，分別表徵列印前/後材料和終產品的化學成分和組成、微觀結構、力學性能等，明確各項性能指標的符合標準。

2. 產品結構和機械性能

表徵產品的結構。以採用3D列印技術製造的多孔結構為例，可採用體視學研究，明確以下特徵參數：內部連續空間結構、多孔結構的厚度、孔隙率、平均孔隙截距、孔間內連接直徑、絲徑、孔單元形態和尺寸、界面梯度等。

根據醫療器械的材料屬性和預期用途，應進行產品機械性測試，如模量、屈服強度、極限強度、蠕變／粘彈性、疲勞和磨損等。定製式增材製造產品可以採用與傳統製造工藝產品相同的測試方法，可根據產品適用的相關指導原則、標準要求確定需要的功能試驗項目、試驗方法。

進行機械性能測試的樣品應與申報產品經過所有相同列印、列印後處理、清洗、滅菌等工藝步驟。應綜合考慮產品的尺寸和結構特徵選擇最差情況器械，並做合理性論證，如使用3D計算機模擬（有限元分析等）等方法。疲勞試驗等機械性能試驗可以採用滿足治療預期的至少原則模型進行測試。

3. 生物相容性

申報產品的生物相容性評價應按照GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統方法框圖及《國家食品藥品監督管理局關於印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食葯監械〔2007〕345號）中的審查要點進行風險評價，在缺乏相關數據時，應進行必要的生物相容性試驗。

4. 清洗和滅菌

清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證應根據產品特點選擇最差情況，如清洗工藝驗證選擇材料殘留最多，滅菌工藝驗證中選擇同時具有表面積最大、孔隙率最大、內部空洞最多的產品。論證清洗驗證方法的有效性，必要時應採用破壞性試驗對其（清洗方法進行驗證。考慮到增材製造工藝的複雜性，清洗工藝應由申請人完成。

對於經輻照滅菌的產品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告，具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準。對於經環氧乙烷滅菌的產品，需提供滅菌結果確認和過程式控制制報告，具體可參照GB 18279系列標準。對於經濕熱滅菌的產品，需提供滅菌工藝參數及驗證報告，具體可參考GB

18278系列標準。

對於非滅菌包裝的終產品，應明確推薦採用的滅菌方法並提供確定依據，建議根據WS310.2-2016《醫院消毒供應中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術操作規範》。採用其他滅菌方法的應提供方法合理性論證和工藝確認既過程式控制制報告。

5. 產品有效期和包裝

申報產品應參照《無源植入性醫療器械貨架有效期註冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》提供產品貨架有效期的驗證資料。不同包裝、不同滅菌方式的產品應分別提供驗證資料。滅菌驗證資料中需要明確滅菌產品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據；老化試驗後需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸等；若申請人提供其他醫療器械產品的滅菌驗證資料，則應提供其與本次申報產品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。

對於非滅菌產品，貨架有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如穩定性試驗，其目的是考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，申請人在申報產品註冊時應提供產品有效期（包括產品性能穩定性保證期限）的驗證報告及內包裝材料信息。

6. 動物試驗

（1）實驗設計原則

如無法論證申報產品的關鍵性能指標（如理化性能、多孔結構特徵等）、適用範圍與境內已上市產品具有一致性，可以使用適當的動物模型對產品性能進行臨床前評價。以觀察多孔結構產品骨整合效果為例，臨床前動物實驗的設計應考慮如下幾個方面：

①動物模型的選擇：選擇的動物模型應能代表該產品的適用範圍/適應證、推薦使用的解剖部位、與內固定和/或外固定器械配合使用、產品特有的使用方法。動物模型的設計需考慮動物骨骼自身修復能力對實驗結果的影響。動物模型應選擇骨骼成熟的動物。動物模型使用遵循預期用途的近似原則。

②實驗分組：實驗設計應進行合理分組，注意設置全面的對照組，以確保結果的科學性。建議至少包括實驗組、同類產品對照組、假手術組。

③對照樣品的選擇：可選用境內已上市同類產品作為同類產品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用範圍與實驗樣品近似。

④觀察期的選擇：應根據產品預期用途（如骨整合情況）設置觀察時間點，通常需設置多個觀察時間點。

⑤觀察指標的選擇：根據實驗目的和產品設計特徵，在各觀察時間點選擇合理的影像學、組織學、組織形態學指標以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入後部位的骨整合情況進行評價。

（2）實驗報告應包含的項目和內容

①實驗目的

申請人根據產品的設計特徵和預期適用範圍，確定實驗目的。對於多孔結構產品，證明增材製造多孔結構可與周圍骨形成骨整合。

②植入樣品

提供實驗樣品和對照樣品在理化表徵、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。

③實驗動物

提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養環境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數量。

④動物模型

提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。

⑤觀察時間點

以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標。

⑥取樣與樣品製備

描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數量、取出植入物數量。說明採用的組織學切片製備技術，圖像分析軟體的名稱和版本號。

⑦實驗結果

包括肉眼和顯微鏡觀察。包括影像學、組織學、組織形態學指標以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入後部位的骨整合情況。

⑧結果評價

報告應包括對實驗樣品和對照樣品植入後新骨形成、局部組織反應的綜合評價及比較。

（七）增材製造醫療器械醫工交互條件和能力確認

（一）增材製造醫療器械醫工交互條件

定製式增材製造醫療器械的生產和驗證過程，特別應該對列印設備、工藝、後處理、原材料和終產品的測試，以及清洗、包裝和滅菌等方面進行控制。

1. 增材製造設備管理應進行下列驗證和確認：

（1）軟體的驗證

論證從患者影像數據採集和處理、三維建模過程中軟體兼容性、數據轉換正確性和完整性。應選取最差情況測試所有文件轉換過程，確保預期性能。應當明確所使用軟體名稱和版本號。

與定製式增材製造醫療器械產品的設計、生產相關的關鍵軟體，申請人應定期對其有效性進行確認。當這些軟體需要更新及升級時，也必須進行再次確認。

（2）設備硬體的驗證（IQ、OQ、PQ及年度設備穩定性驗證）

明確3D列印工藝參數：

①環境溫度、壓力、濕度、氣體成分、氣體流型等；

②能量傳送系統工作功率、列印速率、列印途徑、總能量密度、焦點/噴嘴直徑等；

③器械或組件在列印空間中的放置位置、列印方向、列印層厚、器械間距、列印支撐物的位置、類型和數量等；

應結合產品的性能要求和預期用途，明確上述指標和參數並論證合理性。應選取最差情況測試所有，確保預期性能。

（3）設備程序確認 （年度加工程序驗證）

2. 增材製造工藝驗證

（1）設備穩定性驗證

（2）輕量化加工工藝驗證

（3）粉末去除工藝驗證

（4）產品擺放對產品質量的影響研究

3. 原材料驗證

明確原材料和加工助劑、添加劑、交聯劑的初始狀態，包括材料或化學信息，包括通用名稱、化學名稱、商品名稱、材料供應商，以及材料參數和包含測試方法的材料分析證書，建立對其原材料化學成分的檢驗方法。原材料的化學成分與成品性能直接相關，如影響加工工藝的粉末形貌，粉末顆粒的粒徑及其分布以及流動性、封裝密度等指標可以按照相應的國家、行業標準方法進行表徵（如適用）。

增材製造過程中，初始材料可能發生重大的物理和/或化學改變。因此，應檢測列印前後材料物理和化學參數的變化，評估對於終產品的影響。對於部分可回收、再利用的列印原材料，應明確列印環境（熱、氧氣、濕度、紫外線等）對材料的化學成分和物理性能（粉末流動性、粒徑等）的影響，論證工藝穩定性和臨床可接受性，確定重複使用的次數以及新舊粉（非回收料）的混合比例。建立材料回收、再利用標準操作流程。

（1）原材料驗收規則

（2）原材料化學成份控制措施

（3）材料回收和再使用的要求以及驗證

4．後處理方法以及驗證

後處理可能包括熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理工藝、終加工等。應評估後處理工藝對材料和終產品的安全、有效性的影響。

5.半成品和終產品的測試

定製式增材製造醫療器械半成品和終產品應考慮下列測試：

①產品材料的化學成分和力學性能應符合申報材料的相關標準，例如內部質量、顯微組織、基材的抗拉強度、規定非比例延伸強度、伸長率等。

②產品表面質量、尺寸及產品尺寸精度。

③特殊結構的形貌及要求：例如骨小梁結構的孔徑、絲徑、孔隙率。

④產品的功能性評價：例如抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉能力、抗側彎能力等有限元分析；這些分析應與產品預期使用部位和預期用途相適宜。

⑤產品的功能性測試：例如產品的靜態軸向壓縮剛度、靜態軸向壓縮最大載荷、靜態軸向剪切最大載荷、動態軸向壓縮強度、動態軸向剪切強度、靜態扭轉最大扭矩、動態扭轉性能評價、靜態軸向壓縮沉陷剛度、動態疲勞等，這些分析應與產品預期使用部位和預期用途相適宜。

⑥產品的清洗及無菌檢測。

⑦產品與提供的3D列印的骨骼模型的匹配性及可用性評價。

（二）增材製造醫療器械醫工交互能力確認

1. 設計開發

（1）設計輸入

為了確保數據分析、數據處理的準確性。數據轉化、數據修復軟體需經過軟體驗證，確保數據在處理及傳遞過程中不失真。

臨床醫生負責將定製式增材製造產品設計所需的患者的全部數據（CT／MRI／X線等）、手術治療方案、術中涉及到的特殊手術器械、定製式醫療器械的材料要求、假體結構、假體尺寸、假體規格、配套使用的手術工具要求、包裝及滅菌的要求、供貨方式等形成《植入物定製需求清單》傳遞給設計生產機構。

所有參與醫工交互的工作人員，都應經過與其崗位要求相適應的培訓，具有相關理論知識和實際操作能力。明確人員上崗前醫工交互能力的確認方式和接受標準。

設計生產機構中具有資質和醫工交互能力的設計工程師對患者數據進行解讀以及對逆向結果的評價，組織進行技術評審，完成從數字模型設計到物理結構的構建。

（2）設計驗證

定製式增材製造產品須經過必要的設計驗證，設計驗證可以採用多種模式，如物理測試、設計評價、有限元分析、臨床對比等。

從事定製式增材製造醫療器械生產的申請人，應根據擬註冊產品的適用範圍等，通過與臨床醫生合作，確定定製式醫療器械的基本結構和形狀，並依據人體生理解剖數據、生物力學特性等，選取最差結構、風險最大尺寸等進行設計評價、有限元分析、物理測試、臨床對比等，確定擬註冊產品的邊界值。

當患者的數據屬於原驗證模型規格尺寸邊界值之內的設計，可以採取設計評價、有限元分析等方式評估其風險，如果患者的解剖和病例數據超過原驗證的範圍邊界，應重新進行評估和驗證。

（3）設計確認

當定製式增材製造產品設計完成後，申請人的技術人員應及時將設計效果圖（必要時提供設計模型）、手術解決方案交給臨床醫生並簽字確認、存檔。

設計確認內容應形成產品設計方案，至少包含材料要求、結構特徵、特殊要求、包裝方式、供貨方式等要求。

需經過醫工交互平台進行數據傳遞時，醫工交互平台應經過必要的驗證，防止信息丟失。

（4）設計更改

在定製式增材製造產品的設計和生產過程中，如果存在設計更改必須告知臨床醫生並經過其認可。

2. 產品的交付

當定製式醫療器械產品製造完成後，在交付給臨床醫生時應簽字確認並存檔。存檔內容包括定製產品的照片、產品生產個體號、患者名字。

當患者病程進展超過已驗證的安全使用時限，應在使用前進行再次確認，必要時應重新進行設計和評價。

3. 產品的使用

從事定製式增材製造醫療器械產品的申請人與醫療機構應制定相應的制度，並共同遵守：

①開展定製式手術的醫療機構應具有相應資質，必須在具有國家衛生主管部門認定的具有專業技術資格的醫療機構使用。臨床醫生至少應具有從業經驗，並經過必要的培訓。

②定製式產品只為需要使用定製式產品的患者提供使用，使用前臨床醫生、患者和申請人之間應簽署定製式產品臨床協議，患者簽署知情同意書。申請人有權獲得患者相應的數據信息。

③定製式醫療器械是基於患者的影像數據進行研製，臨床醫生應保證患者全部原始數據的真實性、準確性和可用性。患者的骨骼數據可能會因時間而改變，因此應規定定製產品的數據提供時間間隔，需有臨床醫生進行數據的試用性評估，以確定定製化植入物的可行性。

④臨床醫生應對設計方案進行確認，應參與方案的設計，包括所需的產品以及配套手術工具。

⑤如為某個病患設計和生產的定製式產品不是一件的時候，除一個器械被最終植入病人體內，剩下的其他型號由申請人負責收回，並作為留樣樣品在質保部保存或銷毀，不得再用於臨床。

⑥申請人應向醫療器械不良事件監測技術機構上報定製式器械的不良事件或者可疑不良事件。醫院作為實施醫療行為的主體，也應發現的不良事件進行如實的彙報。

在產品全生命周期中，申請人還應完成以下內容：

①申請人應建立資料庫，用於保存病患的數據信息，並由專人負責維護保管。除非得到患者許可，申請人不得將這些數據提供給第三方使用。

②申請人應當建立控制程序，定期收集、評估定製式醫療器械臨床使用效果，用於改進產品性能和降低產品風險。應當建立定製式器械的使用報告制度，信息追溯制度，再評價制度，終止產品應用制度。

③評價嚴重不良事件可以採用按照特定定製式器械生產工藝文件，在同等生產加工條件下生產的定製式器械樣品。申請人應保存每個定製式產品的設計生產資料，確保每個定製式增材製造產品的重現性。

④當定製式醫療器械的設計、生產、銷售數量積累到的數據，能夠表明其在預期用途、結構特徵、產品性能等方面具有相似度、在某些具體特徵上進行統一歸類時，應將上述定製式醫療器械按照標準化產品申報註冊。

（八）臨床評價資料

定製式增材製造醫療器械臨床研究的總目標是為了獲得安全性和有效性數據，評價定製式增材製造醫療器械在治療特殊病理和特殊解剖部位過程中的作用。安全性及有效性證據將通過良好的符合規範的臨床試驗獲得。臨床試驗單位應為在國家食品藥品監督管理總局備案的臨床試驗機構，臨床試驗應符合醫療器械臨床試驗質量管理規範。

1. 無可替代產品情形

病源有限和標準品不適用作為對照的，可以開展10-20例的隊列觀察研究，可以和以往的歷史數據進行綜合分析。屬於臨床急需或罕見病情況的可以依據相關規定進行試驗。

除常規的安全性指標觀察以外，要注意特定安全性指標的觀察。例如定製式醫療器械設計-製造-使用流程中的安全性事件；使用過程中臨床醫生操作的便利程度和獲益；假體初始穩定性；患者的臨床獲益（早期功能恢復的指標；對功能及生存質量的早期改善情況）。

根據疾病類型和臨床獲益確定研究終點，研究終點為至少3個月，但該臨床病例應給予持續跟蹤，直至疾病的自然終點或者患者失訪。

2. 需要進行同類對照產品情形

如可設立陽性對照，則應參照隨機、平行、對照的前瞻性臨床試驗原則，進行非劣效性臨床試驗。

（1）入選、排除標準

對於需要進行臨床試驗的定製式增材製造醫療器械，其受試者應嚴格遵從患者獲益的前提，從需要進行定製式醫療器械治療的患者人群中選出。申辦者及臨床研究機構應根據申報產品的設計特徵及其適用範圍制定其臨床試驗的入選/排除/退出標準，不符合所有入選標準或者符合任何一項排除標準的研究對象應被排除。以脊柱產品中的定製式人工椎體為例說明：

患者入選標準：

對確診為椎體原發侵襲性良性腫瘤、未轉移的原發惡性腫瘤以及預期生存期大於1年的椎體轉移性腫瘤需行椎體整塊切除或次全切除的患者以及由其他病因導致需行椎體次全切或全切的患者。術前常規化驗及檢查無手術禁忌；患者知情同意。

患者排除標準：

腫瘤多發轉移，患者預期壽命小於1年；嚴重器官損害者；患有精神性疾病；孕婦以及哺乳期婦女；三個月內參加過其他臨床試驗者；受試者不能依從隨訪或影響研究的科學性完整性；受試者正在參加其他臨床試驗；臨床醫生評價的其他不適合入組者。

（2）受試者退出標準及退出受試者的處理

退出標準

①受試者撤回知情同意書；

②嚴重違反驗證方案；

③研究者認為不再適合繼續進行臨床驗證者；

④在臨床驗證期間妊娠的婦女；

⑤受試者死亡；

⑥受試者失訪；

⑦申辦者要求終止驗證。

退出受試者的處理

①記錄最後一次生命體征、術後情況和局部體征檢查，拍攝人工椎體植入局部正側位X線片，記錄合併用藥和不良事件等；

②將終止驗證的時間和原因詳細記錄在病例報告表上；

③對因不良事件而終止驗證的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩定。

④醫療器械臨床試驗質量管理規範規定的其他相關事宜。

（3）定製式醫療器械植入手術操作執行要求

為降低手術植入環節的風險，應針對不同部位的定製式醫療器械應用，建立手術操作的文本及圖示規範指導實施。根據需要選擇計算機導航和輔助導板進行精確手術，以確保定製式醫療器械的精準安裝。

（4）臨床試驗持續時間與窗口期

臨床試驗的持續時間取決於安全性和有效性數據的獲得，針對定製式3D列印器械的孔隙結構利於骨長入形成遠期穩定的特點，臨床試驗可重點考量器械的初始穩定性，臨床試驗持續時間3至少3個月。針對定製式醫療器械，除常規的安全性指標觀察以外，還需注意特定安全性指標的觀察。例如定製假體設計-製造-使用流程中的安全性事件；使用過程中醫生操作的便利程度和獲益；患者的臨床獲益（早期功能恢復的指標；對功能及生存質量的早期改善情況）。每次隨訪包括患者主訴、體格檢查、影像評價、功能評分等內容。

（5）臨床試驗評價指標及判定標準

對於需進行臨床試驗的定製式醫療器械，根據植入部位不同，參考現有標準化產品或根據病變部位特點設立主要評價指標和次要評價指標，並明確評分方法。主要評價指標是與試驗目的有本質聯繫的、能確切反映器械療效或安全性的指標。次要評價指標是與試驗目的相關的輔助性指標。以定製式人工椎體的臨床試驗為例：

① 主要評價指標及評分方法

以人工椎體融合穩定性作為主要評價指標，即通過X線和CT三維重建靜態觀察終板之間的骨小梁連接。評分系統參考Brantigan和Steffee脊柱融合分級，共分為5級，分別為融合、可能融合、狀態不確定、可能假關節和明顯假關節。

② 次要評價指標及評分方法

次要評價指標包括：視覺模擬疼痛評分法（VAS評分），日本骨科協會評分（JOA評分）和Oswestry殘疾指數（ODI評分）

（6）對照產品的選擇

對開展臨床試驗的定製式醫療器械，對照產品應儘可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應適應證的療效已被證實並得到公認的等價產品。對照產品的材料、設計、適應證與試驗產品具有可比性，應提供對照產品的選擇依據。

（7）統計分析方法

應明示具體的統計分析方法以及統計分析軟體及版本。數據分析時應考慮數據的完整性，所有簽署知情同意並使用了受試產品的受試者必須納入分析。數據的剔除或偏移數據的處理必須有科學依據和詳細說明。

臨床試驗的數據分析應基於不同的分析集，通常包括全分析集（Full

Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per

Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法等應在方案中事先予以說明，並進行不同分析策略的靈敏度分析，以評價缺失數據對研究結果穩定性的影響。

主要研究終點指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；安全性指標的分析應基於安全集。

臨床試驗數據的分析應採用國內外公認的經典統計分析方法。臨床試驗方案應該明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應有依據。

對於主要研究終點，統計結果需採用點估計及相應的95%可信區間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據。

對驗證期間發生的所有有害事件的種類、嚴重程度、發生頻率及與驗證產品的關係將列表描述。

申請人應提供基於所有臨床試驗數據的統計分析報告，以便臨床試驗組長單位根據此報告撰寫臨床試驗總結報告。

3. 定製醫療器械的臨床試驗由其內在規律決定。可以採用臨床實驗，動物實驗和功能試驗等方法，進行綜合風險控制。臨床試驗的設定可以依據風險要素進行設定，評估對風險要素的控制程度。

（九）產品風險分析資料

根據YY/T 0316-2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》，充分識別產品的定製式設計、原材料採購、增材製造生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環節的安全特徵，從生物學危害、環境危害、有關使用的危害、由功能失效、能量危害（若涉及）、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產品進行全面的風險分析，並詳述所採取的風險控制措施。

提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明並承諾風險管理計劃已被恰當地實施，並經過驗證後判定綜合剩餘風險是可接受的，已有恰當的方法獲得產品相關、出廠後流通和臨床應用的信息。

風險管理報告應包括風險分析、風險評價、風險控制等產品風險管理的相關資料，至少應包括產品安全特徵清單、產品可預見的危害及危害分析清單【說明危害、可預見事件序列（即危害成因分析）】、危害處境和可能發生的損害之間的關係、風險評價、風險控制措施以及剩餘風險評價匯總表。

（十）產品技術要求

產品技術要求應按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》進行編寫。同時結合產品具體適用的指導原則或相關國家標準、行業標準，以及產品的特點，明確保證產品安全、有效、質量可控的各項性能指標和檢驗方法。如對於髖關節假體，應同時參考《髖關節假體系統註冊技術審查指導原則》和YY 0118的相關要求編寫產品技術要求。

產品技術要求中指標應針對終產品制定，且性能指標不應低於產品適用的強制性國家標準和/或強制性行業標準，檢驗方法應優先考慮採用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，應註明相應標準的編號和年代號。

（十一）產品註冊檢驗

同一註冊單元內所檢測的產品應當是能夠代表本註冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品。原則上應選擇結構最複雜、性能指標覆蓋最多的型號作為典型型號進行檢驗。若性能指標不能互相覆蓋，則同時選擇不同型號進行檢測。

（十二）產品說明書和最小銷售單元的標籤樣稿

產品說明書、標籤和包裝標識應符合《醫療器械說明書和標籤管理規定》要求，還應符合相關國家標準、行業標準的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫療器械用於醫療器械標籤、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

除已批准信息外，說明書和標籤中應明確產品為定製式醫療器械，補充患者特徵標識、臨床醫生書面確認產品設計方案的信息或文件編號及其他需要補充的信息。

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