細胞凋亡的原理及不同的信號通路

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細胞凋的亡概念

細胞凋亡(apoptosis)是指為維持內環境穩定，在一定的條件下，細胞遵循的有序的死亡。細胞凋亡與細胞壞死不同，細胞凋亡不是一件被動的過程，而是主動過程，它涉及一系列基因的激活、表達以及調控等的作用；它並不是病理條件下，自體損傷的一種現象，而是為更好地適應生存環境而主動爭取的一種死亡過程。

從細胞功能上看，細胞凋亡對多細胞生物體具有重要的意義。一方面在生物發育過程中細胞凋亡可以清除沒有功能的、不需要的、不正常的和有害的細胞，優化組織器官的結構和細胞數目，確保正常個體發育。另一方面在生物體整個生命過程中，每天都會產生許多功能異常的細胞，如癌變細胞、衰老細胞、被微生物侵襲的細胞等。細胞凋亡可以將這些細胞清除，並且由新誕生的功能正常的細胞替換。因此，體內細胞的誕生和死亡處於動態平衡，從而維持機體組織器官中細胞數量穩定和功能正常。

細胞凋亡信號轉導通路

細胞凋亡的過程大致可分為以下幾個階段：接受凋亡信號→凋亡調控分子間的相互作用→蛋白水解酶的活(Caspase)→進入連續反應過程。由於細胞凋亡啟動階段的不同，其可分為三條主要通路，即線粒體通路、內質網通路、死亡受體通路。

線粒體通路，即通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活 Caspase。線粒體是細胞生命活動控制中心，它不僅是細胞呼吸鏈和氧化磷酸化的中心，而且是細胞凋亡調控中心。此通路由含BH3 結構域的Bcl-2 家族成員(Bid、 Bad、 Bim、 Harikari 、Noxa等)與另外的結合在線粒體外膜面或存在於胞漿的Bcl-2家族成員(Bax亞家族成員Bax，Bak 等) 相互用，導致後者的寡聚並插入線粒體膜，從而引起線粒體膜通透性改變，跨膜電位丟失，釋放細胞色素 C (Cytc)和其他蛋白。Cytc 的釋放是線粒體凋亡路徑的關鍵步驟。

釋放到細胞漿的細胞色素 C在 dATP存在的條件下能與凋亡相關因子 1(Apaf-1)結合，使其形成多聚體，而後通過 Apaf-1 氨基端的 Caspase 募集結構域(caspase recruitment domain ,

CARD)募集胞質中的Caspase-9 前體，並促使

caspase-9 與其結合形成凋亡小體，被激活的 caspase-9能激活其它的 caspase 如 caspase-3 和 caspase-7 等，從而誘導細胞凋亡。此外，線粒體還釋放凋亡誘導因子，如 AIF，參與激活 caspase，促凋亡因子能誘導細胞色素C 釋放和凋亡小體的形成。

內質網通路，即由內質網失常引起，而非以細胞膜或線粒體為靶點的凋亡信號觸發。內質網是細胞內蛋白質合成的主要場所，同時也是Ca2+的主要儲存庫。內質網Ca2+平衡的破壞或者內質網蛋白的過量積累是關鍵步驟，它們會誘導位於內質網膜的Caspase-12 的表達，同時誘導胞質的Caspase-7 轉移到內質網表面。Caspase-7 可激活Caspase-12，而激活的 Caspase-12 可進一步剪Caspase-3 從而引發細胞凋亡。

死亡受體通路：由各種外界因素作為細胞凋亡的啟動劑，然後通過不同的信號傳遞系統傳遞凋亡信號，引起細胞凋亡。死亡受體為一類跨膜蛋白，屬腫瘤壞死因子受(TNFR)基因超家族。其胞外部分都含有一富含半胱氨酸的區域 ,胞質區有一由同源氨基酸殘基構成的結構，有蛋白水解功能，稱「死亡區域」(death domain)。已知的死亡受體有五種，TFR-1 (又稱 CD120a 或p55)，Fas(CD95 或Apo1)，DR3(死亡受體 3，又稱 Apo3，WSL-1，TRAMP，LARD)，DR4 和DR5(Apo2，TRAIL-R2， TRICK2，KILLER)。

前三種受體相應的配體分別為 TNF，FasL (CD95L)，Apo-3L (DR3L)，後兩種均為 Apo-2L (TRAIL)。例如配體 FasL可首先誘導 Fas 三聚體化，三聚化的 Fas 和 FasL 結合後，使三個

Fas 分子的死亡結構域相聚成簇，吸引了胞漿中另一種帶有相同死亡結構域的蛋白FADD，在細胞膜上形成凋亡誘導複合物，從而激活caspase8，進而引起隨後的級聯反應，細胞發生凋亡。