藥劑學的發展前景怎麼樣？

近十多年來，隨著組合化學和高通量篩選技術的出現和應用，人們在短時間內即可合成和篩選出大量先導化合物。但是，這些化合物的性質卻差強人意，因為在藥物化學中通常會利用在化合物適當的位置上引入親脂性基團的方法來改善化合物的體外活性，這就使得大量的候選藥物更加趨向於高分子量、高脂溶性和低水溶性。在藥物開發過程中，約有40％的候選藥物是因為理化或生物藥劑學性質差而被淘汰的。 　　

藥學研究者已經意識到了這一點，並且改變了研究策略和方法，即在藥物發現的早期階段，在活性篩選的同時進行生物藥劑學性質篩選，還要進行必要的動物實驗，這就要求製劑學的研究任務和方法也要相應地轉變，必須對化合物的性質以及用於臨床前動物實驗的製劑進行高通量的篩選和發現。國外學者已在這方面進行了卓有成效的工作。儘管目前國內這方面的工作開展得很少，但應用前景廣闊。 　

多晶型的篩選和發現 　　固體藥物可以多種固態形式存在，包括多晶型、溶劑(水)化物、鹽、共結晶和無定型等，其中多晶型是固體藥物中非常普遍的存在形式。固體藥物在製劑和存放過程中，受溫度、壓力、相對濕度和粉碎程度等影響可能會導致晶型轉變，而這種轉變會影響藥物的性質和效力，影響生物利用度，通常會導致生物不等效，由此給藥物的開發和專利保護等帶來困難。 　　

事實上，雖然鮮有報道，但很多製藥公司都遇到過藥物的多晶型問題。雅培公司開發的HIV蛋白酯酶抑製劑利托那韋在上市兩年後才發現在製劑過程中，利托那韋沉澱形成一種新的晶型(晶型II)，晶型II的溶解性比最初的晶型I差，熱力學上更穩定，因而影響製劑的溶出速率和生物利用度，致使這種已經上市的製劑不得不撤出市場。 　　

由此可見，在藥物發現過程中應儘早發現和篩選出這些可能存在的晶型及其性質，根據不同的給葯途徑選擇合適的晶型加以開發，盡量預測和避免後期開發可能出現的問題。目前，國外的一些製藥公司，如TansForm、Symyx和Avantium等，都相繼開發了各自的高通量結晶系統，其中應用較多的是TansForm製藥公司開發的自動化結晶技術平台。這種高通量結晶技術是以一種組合的方法使藥物在不同的結晶條件(包括溶劑組成、過飽和度和結晶方法等)下產生儘可能多的固體形式，監測固體的生成；轉移結晶管中生成的固體，乾燥後利用改進的拉曼光譜和粉末x-射線衍射法進行高通量分析並保存數據，利用信息學工具對實驗過程中產生的大量光譜數據進行分類比較，判定整個實驗過程中共生成了多少種不同的晶型。此外，大多數的高通量結晶系統還結合了多種分析方法，可對生成的固體做進一步定性(即所謂的二次分析)，包括熱力學性質測定和光學顯微鏡檢查等。 　　

藥物或候選藥物的共結晶可能比溶劑(水)化物更有前景，因為在藥劑學上可以接受的溶劑有限，而且溶劑化物在製劑過程中經常會發生去溶劑(水)現象，轉變成不穩定的無定型或溶解性更差的晶型。如果有協同作用的固體藥物能夠以化學計量比形成共結晶，也將成為藥物開發中一類很有前景的新型原料。高通量結晶系統可以實現溶劑組合和組分的多樣性，雖然這種技術很難控制但是值得期待。