藥物光照不穩定法規和製劑學考慮

本文首發葯渡微信，作者：muzhang

前言

光降解是藥物或者輔料化學降解的一個重要途徑。許多的藥物，比如我們很熟悉的阿莫西林、硝苯地平等對光不穩定，在光照的影響下，將發生較大的降解，影響最終產品的藥物的含量和質量；而某些輔料比如磷脂也對光照不穩定。所以藥物和輔料的光降解機制、降解動力學以及相關影響因素是藥品開發過程中需要格外關注的方面。各國藥品監管機構都要求企業在申報藥物的時候，提交光照穩定性的評價實驗資料，但主要是關注藥物本身的實驗結果。目前，許多的處方策略和工藝策略可以改善藥物和輔料的光不穩定性。本次主要介紹一下各國對光照實驗的法規要求，各種不同的光降解機制，以及影響光降解的一些因素，以期為藥物開發過程中提高光穩定性提供借鑒。

法規

(1)國外法規

我們都知道藥物製劑需要進行光照測試，保證最終產品是安全有效的，確保最終產品的質量。其中ICH的「Q1B」對光照降解實驗需要考慮的地方進行詳細的規定，包括關源、光照強度、產品放置方式、是否包裝等等，並提供了決策樹，如圖1。因為是ICH的規定，所以歐美日基本上按照這個規定執行。

http://www.ich.org/products/guidelines/quality/quality-single/article/stability-testing-photostability-testing-of-new-drug-substances-and-products.html

圖1 光照實驗決策樹

(2)國內法規

中國對光照實驗的規定體現在「化學藥物(原料葯和製劑)穩定性研究技術指導原則(修訂)」 http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1616/114289.html

指導原則對光照實驗的規定和ICH規定比較類似

(1)首先指導原則「穩定性研究的基本思路」裡面提到「穩定性試驗設計應圍繞相應的試驗目的進行。例如，影響因素試驗的光照試驗是要考察原料葯或製劑對光的敏感性，通常應採用去除包裝的樣品進行試驗；如試驗結果顯示其過度降解，首先要排除是否因光源照射時引起的周圍環境溫度升高造成的降解，故可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗結果的影響。另外，還應採用有內包裝(必要時，甚至是內包裝加外包裝)的樣品進行試驗，考察包裝對光照的保護作用。」

(2)「原料葯的穩定性研究」的「(一)影響因素試驗」里規定影響因素試驗通常只需1個批次的樣品，試驗條件應考慮原料葯本身的物理化學穩定性。高溫試驗一般高於加速試驗溫度10℃以上(如50℃、60℃等)，高濕試驗通常採用相對濕度75%或更高(如92.5% RH等)，光照試驗的總照度不低於1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低於200w·hr/m2。

(3)「製劑的穩定性研究」的「(一)光穩定性試驗」 里規定製劑應完全暴露進行光穩定性試驗。必要時，可以直接包裝進行試驗；如再有必要，可以上市包裝進行試驗。試驗一直做到結果證明該製劑及其包裝能足以抵禦光照為止。

可採用任何輸出相似於D65/ID65發射標準的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國際認可的室外日游標准[ISO10977 (1993)]，ID65相當於室內間接日游標准；應濾光除去低於320nm的發射光。也可將樣品同時暴露於冷白熒光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應具有ISO10977 (1993)所規定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應具有320～400nm的光譜範圍，並在350～370nm有最大發射能量；在320～360nm及360～400nm二個譜帶範圍的紫外光均應佔有顯著的比例。

至少應採用1個申報註冊批次的樣品進行試驗。如果試驗結果顯示樣品對光穩定或者不穩定，採用1個批次的樣品進行試驗即可；如果1個批次樣品的研究結果尚不能確認其對光穩定或者不穩定，則應加試2個批次的樣品進行試驗。

有些製劑已經證明其內包裝完全避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進行製劑的直接暴露試驗。有些製劑如輸液、皮膚用霜劑等，還應證明其使用時的光穩定性試驗。研究者可根據製劑的使用方式，自行考慮設計並進行光穩定性試驗。

光降解的機制和影響因素

我們從法規上的分析可以發現，法規對藥物的光降解只停留在如何規範的評價方面，而對於具體的藥物降解的機理，影響因素等都沒有提及，而這些卻是在藥物開發過程中需要重點關注的地方。

(1)降解的具體機制

光敏感的藥物可引起光毒性反應，主要通過圖2幾個路徑。藥物的光敏性導致製劑的含量降低，從而降低藥理活性，同時還有可能導致光刺激性和光毒性，許多藥物可能含有能引起皮膚變化的成分，使健康個體對光敏感。

圖2.光降解和引起的毒性反應的具體機制

藥物的光不穩定有可能是因為發色基團吸收光的輻射能從而降解，或者是如表1所總結的化學鍵在特定波長光照條件下發生降解。

表1.光降解的具體機制(化學鍵類型；鍵能；受影響的波長)

(2)降解的影響因素

①光的強度

光照是光降解的前提條件，光的波長、光的能量以及光的強度都有可能影響光降解的程度。照度的單位為lx(勒[克斯])，也有用lux的，1lx=1lm/㎡。照度表示物體表面積被照明程度的量。光照強度指光照的強弱，以單位面積上所接受可見光的能量來量度。簡稱照度，單位勒克斯(Lux或Lx)。被光均勻照射的物體，在1平方米面積上所得的光通量是1流明時，它的照度是1勒克斯。許多研究顯示光降解的快慢和光強度成正相關性。陽光的照射在紫外線(UV)或可見光範圍內，對應波長在290～760納米的近似範圍內。此外，我們知道波長越短，光子的能量越大，而短波長的高強度光將產生高活性中間體，由於其具有更多的能量光和進一步觸發光降解，從而減少降解半衰期。

②pH

藥物的光降解明顯受到水環境和pH值的影響。pH值變化促進或抑制光解。此外，中間體和光化學產生的最終反應產物也可能改變環境pH值，從而加速光降解的過程。表2列出了一些受pH值影響的藥物的光降解的例子。

表2.光降解受到pH影響的藥物

③濃度

藥物或光敏劑的濃度也會影響光降解速率。但是並不能說濃度和降解速率一定呈現正相關或者負相關。在高濃度時，如果光化學動力學受反應中間體形成的影響，比如自由基，引起鏈式反應從而提高光降解率，此時藥物的濃度和光降解速率將成正比。但是，在高濃度，表面的藥物吸收大部分光，滲透到製劑內部的將減小，從而降低了光降解的程度，此時藥物的濃度和光降解速率成反比。

④溫度

溫度被認為和光降解速率並沒有太大的相關性。幾乎所有的光降解實驗都是在室溫下，因為藥物吸收了光子從而引發了反應。

⑤水的構成

水中的離子等物質將影響藥物的光降解速率。例如，水中的氫氧根離子或者·OH自由基將加速或者降低光降解速率，此外還有硝酸根離子或者亞硝酸根離子。

高分子材料、輔料、生物藥物的光不穩定性

(1)某些高分子材料也有可能對光敏感，主要取決於高分子材料中的發色基團。例如聚丙乙烯在290nm波長以上的光照射時，將出現變色的情況。此外聚乙烯和聚酯等對光照也不穩定。

(2)此外油脂對光也不穩定，主要受到了不飽和脂肪酸的含量和油脂的鏈長的影響；DPPC(二棕櫚醯磷脂醯膽鹼)和DOPC(二油醯磷脂醯膽鹼)等脂質輔料也對光敏感。

(3)許多生物藥品對光照不敏感，例如Somatotropin?(生長激素)對光敏感，在金屬的催化下，光照將導致其降解。導致蛋白光不穩定的原因有很多，但其中一個原因就是組成蛋白的成分對光不穩定，例如色胺、酪胺、苯丙氨酸和半胱氨酸等分別受到280–305, 260–290, 240–270和250–300nm的光照而降解；此外溫度，pH以及蛋白結構等也有可能對光降解速率產生影響。

製劑學手段提高光穩定性

(1)一些製劑可以提高藥物的光穩定性，例如囊泡、脂質納米粒、微球微囊、包合物、固體分散體等。

(2)許多的研究證實光致藥物不穩定，是因為光誘發自由基的產生，所以製劑過程中可通過添加抗氧化劑增加光照的穩定性。

(3)蒙脫石被報道作為賦形劑用於提高光穩定性。

(4)通過特定色素和遮光劑進行包衣，可以將藥物和光照進行物理隔絕，在製劑過程中，使用非常廣泛。

(5)通過包裝材料增加光照穩定性，此方法是增加光照穩定性最常用的方法。棕色等深色的包裝材料以及鋁箔等應用最為常見。

結語

藥物和輔料的光不穩定性在新葯開發的時候應當予以格外的重視，我們在遵循法規的規定進行光照穩定性評價的同時，應該深入的理解藥物和輔料的光不穩定的機理，影響因素，並提出增加光照穩定性的方法。

本文從法規和最近發表的一篇綜述出發進行總結，期望對製劑工作者有所幫助，若有不當的地方，請大家批評指正。

參考：

1.http://www.ich.org/products/guidelines/quality/quality-single/article/stability-testing-photostability-testing-of-new-drug-substances-and-products.html

2.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1616/114289.html

3.Janga K Y, King T,Ji N, et al. Photostability Issues in Pharmaceutical Dosage Forms andPhotostabilization[J]. Aaps Pharmscitech, 2017:1-12.