節食、運動都減不了肥？可能是這個TBK1蛋白搗的鬼！

健身減脂階段或者單純減肥者常常在有效減脂一段時間後，便會進入所謂的「減脂瓶頸期」，而科研人員一直在探尋這一瓶頸期產生的原因。目前，由加州大學聖地亞哥分校（UCSD）Alan Saltiel博士所領導的研究小組闡明了其中的分子機制，其結果發表於近日的「Cell」雜誌上。

人類及動物在體重增加至超出正常水平之後，便會激活機體內的NF-KB 通路，進而引起機體局部或全身的炎症反應。在機體大量促炎因子的刺激之下，一種名為非典型IKK家族成員TANK結合激酶1（TBK1）的蛋白激酶便會被激活，在先前的研究中，研究者僅觀察到該蛋白激酶的激活現象，但其具體的分子通絡及分子機制尚不明確。

研究人員首先給予小鼠高熱量飲食數周，令其體重猛增以構建小鼠肥胖模型，然後研究人員檢測了小鼠體內的TBK1蛋白的表達情況，與先前研究一致，肥胖小鼠體內的TBK1蛋白水平明顯高於體重正常的小鼠。

當研究人員利用基因手段敲除TBK1，抑制其表達後，肥胖小鼠的肥胖癥狀得以緩解，說明TBK1與脂質堆積有密不可分的關係，該蛋白可能會促進脂肪的合成。

那麼TBK1是如何進一步影響下游分子蛋白，進而影響整個能量代謝過程的呢？

研究人員發現TBK1能夠直接抑制機體能量感受器AMPK，進而抑制AMPK下游整個能量代謝過程。相反，當機體處於分解脂肪的分解狀態時，AMPK可通過其下游分子ULK1提高TBK1活性。

簡而言之，肥胖可誘導機體產生炎症反應，提高TBK1的表達，而TBK1能進一步導致分解降低、脂肪堆積，形成惡性循環。這也說明了為什麼體重超出正常範圍越大，越難減肥。

既然AMPK是TBK1的下游分子，為什麼不能一邊控制能量的攝入，一邊提高AMPK的表達來減重呢？

研究結果發現機體存在其他旁路途徑，使這一想法化為泡影。當機體處於長期能量攝入不足時，AMPK確實會被激活，進而用過mTOR促進脂肪的分解，然而長時間的能量供應不足，機體會產生相應的負反饋機制，進而再次激活TBK1，隨後抑制AMPK，抑制整個脂肪代謝過程。

那直接抑制TBK1分子不是更簡單嗎？

這一假想再次被否決，研究人員發現當敲除TBK1後，小鼠體重確實減少了，肥胖癥狀得以緩解，然而機體的炎症反應卻被加強了。這一結果可能會令眾多減肥者為之沮喪。

那為什麼TBK1抑制後，炎症反應會加強呢？

研究人員發現TBK1通過磷酸化並誘導IKK激酶NIK的降解來抑制炎症，從而減弱NF-κB活性。當TBK1被抑制後，NF-κB活性明顯提高，進而增強機體的炎症反應。這提示，對於正常體重者通過抑制TBK1減脂或許行得通，而肥胖患者無法通過該途徑獲益。

該研究同時揭示了TBK1在過度營養和營養不足中介導能量感應和炎症信號途徑之間的雙向串擾的獨特作用。或許未來科研人員可以利用這一點，開發出更加安全有效的減肥手段。

參考文獻：

Peng Zhao, Kai in Wong, Xiaoli Sun, Shannon M. Reilly, Maeran Uhm, Zhongji Liao.TBK1 at the Crossroads of Inflammation and Energy Homeostasis in Adipose Tissue.

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