【原創】死亡起源（十六） —— 癌症溯源

簡介：這篇文章的話題雖然是死亡， 但是， 這篇文章真正要討論的， 卻是「永生」， 或者， 是某種程度上的"永生」。

本文於2016年3月開始，連載於西西河論壇，到目前更新到了第十九節《自我意識，究竟是什麼》。我自己簡單統計了一下， 到目前為止， 在西西河這個小眾的網站，點擊超過42萬，全系列得「花」（西西河的獎勵措施，相當於點贊）超過2400，因為西西河是個國外的小眾論壇，有時候也會被牆，我覺得有必要我將此文連載轉發到知乎上，以供大家討論。附本文在西西河的連接：【原創】死亡起源 The Origin of Death -- 西西河。

續上： 死亡起源（十五）—— 修復與再生

最近有些事情比較忙，所以更新得有些慢，呵呵。而且寫這篇文章其實挺耗時的，主要是因為這篇文章的許多觀點雖然很離經畔道，但是，卻並不意味著我們可以胡說八道，反而，每個觀點，都因此需要找到很強的證據來證明它，所以，耗時很多........

======================================

關於我們體細胞的「永生」能力，我們還可以通過觀察體細胞的一種極端情況看出，那就是癌細胞。癌細胞其實是一種非常有趣的細胞，它在另外一個極端，為我們揭示出了許多有趣的事實。

癌症的話題其實非常的複雜，關於癌症和癌細胞，到目前為止，還有許多未解之謎。不過，如果只是想大體知道癌症是怎麼一回事，卻也並不困難。許多人可能已經知道，癌細胞是有「永生」能力的。許多癌症研究機構的培養皿里的癌細胞，其主人早已去世了幾十年，而從他們體內取下的癌細胞，卻依然頑強的在培養皿裡面活躍地生長和分裂著，沒有一絲老化的跡象。許多人可能不理解癌細胞的這種「永生」現象，覺得不可思議。這就如當年牛頓在發現了三大運動定律後，卻不理解物質為什麼會運動一樣。他覺得不可思議：物質為什麼會運動？使得物質開始運動的最初一擊的能量又是從哪裡來的？他最後的結論是：是上帝給了物質最初的一擊。所以，三大定律的發現者，微積分的發明人，經典物理學的奠基人——偉大的牛頓同學的後半生，卻變成了一個神學家。而現代物理學對這個困惑牛頓一生的問題的回答，卻非常的簡單：運動是物質的存在形式和固有屬性。所以，不要問物質為什麼會運動。通過我們前面漫長的討論，我們應該知道了，和運動一樣，「永生」也是生命的內含固有屬性，如果生命不能做到這一點，那它就不能成為生命，因為它不具備穩定的結構，也就不可能綿延億萬年。

圖70.電子顯微鏡下，一個正在分裂的肺癌細胞

要討論癌症和癌細胞，我們也得從生物和細胞的演化說起。我們已經知道，「永生」是細胞乃至生命的內含固有屬性。在前面的討論中，在單細胞生物里，我們已經把細胞的這種內含固有屬性，展現得淋漓盡致。不過，在多細胞生物當中，細胞，特別是「體細胞」的這種「永生」的屬性，卻是要受到抑制的。道理其實很簡單，單細胞生物，它們之間雖然已經開始有了某種意義上的通訊和合作，但是，這種合作與通訊還是比較簡單的，它們更傾向於自由的單打獨鬥，它無需和其他個體有太多的合作，也就無所謂組織和紀律性，它們的每個個體，更傾向於走自己獨立的演化道路。它們可以在條件合適的情況下，以「永生」的方式，無限制的生長、分裂、複製。而多細胞生物的細胞，則大大不同，它們是一種「社會化的細胞」，它們生活在一個高度複雜的「細胞群落」裡面。它們需要協同合作，形成一個高度複雜且統一的有機的整體。因此，它們之間的協調和通信，也要比單細胞生物複雜許多。而且，若要形成一個有機的功能模塊，單個體細胞的「永生」能力，是一定要受到抑制的，否則，若任由單個細胞無限制的分裂，它顯然會失控——設想一下，若是一個美女的鼻子可以象「皮諾曹」一樣無限制的生長，會是個什麼模樣？所以，為了形成組織化的功能模塊和器官，我們的體細胞的「永生」能力是受到抑制的，在必要的情況下，它甚至會接受死亡信號，自己主動的凋亡，也就是自殺。

那麼，我們想一下，這種控制將是如何進行的呢？答案是：我們的體內和細胞內有一套非常非常複雜的機制，來對細胞進行「激勵」和「抑制」，準確的說，是從細胞內到細胞外，層層設卡，步步為營。這套機制非常非常複雜，複雜到我們現在也還只是摸到一點皮毛。不過，簡單的說起來，其實也很簡單：既然 「永生」是細胞的固有屬性，那很簡單，要對它們進行控制，無非是打開和關閉這種對「永生」的抑制能力；或者，通過端粒的縮短限制它的總分裂次數；或者，在必要的情況下，誘導它自殺（凋亡）；或者，乾脆用免疫系統等等手段直接殺死它。我們已經知道，我們的體細胞是浸泡在「信號的海洋」裡面的。體細胞在必要的時候，受到一種或者多種內部或者外部的信號的誘導，打開一個或者許多開關，將它的「永生」能力打開，就表現為細胞受到「激勵」，細胞分裂，增生，欣欣向榮。在滿足了生命的需要以後，細胞內部或者外部的某種「抑制」機制，通過信號或者其他手段，又將這種「永生」能力關閉，以免情形失控。細胞的這種自我控制，是細胞和周邊環境通信的結果。而且，在體細胞內部，它本身也是層層設卡，具有這樣的控制能力的，這是生物演化成多細胞生物所必須具備的一種控制能力。當我們知道演化過程中，體細胞所必須演化出來的這兩種「激勵」和「抑制」的能力之後，再來了解癌症和癌細胞，就簡單了。

首先，癌症和癌細胞，是一種「信號通道上的疾病」。我們已經知道，細胞是一個可以接受輸入信號的「封裝對象」。與此同時，它也不斷的向外發出各種信號，與外界通信。某種情況下，它甚至可以自己發出信號，自己接收，這就是所謂細胞的「自分泌」現象（註：自分泌：指某種「細胞因子」的靶細胞也是其產生細胞，也就是說，信號接收對象可以是其本身。這裡所謂的「細胞因子」是一種小分子化合物，也就是信號）。總之，如前面所述，細胞是浸泡在一個信息的海洋裡面的，它無時無刻不在與周邊通信，而且這種通信行為非常的複雜，它們首先會和周邊的細胞互相通信，它們也受到我們人體各個內分泌系統，包括下丘腦在內的各個內分泌信號中樞（內分泌腺），以及神經內分泌信號所發出的各種信號的控制。它涉及非常廣泛，涉及到細胞內和細胞外的非常非常複雜的信號傳遞和信號放大機制，以及細胞內的所謂的「級聯信號反應」等等，到目前為止，許多的機制還是未解之謎。什麼時候我們把這無數信號之間的關係徹底搞清楚了，生命之謎也就算是基本破解了。

圖71. 腫瘤抑制基因p53 信號通道（p53 Pathway）。以p53腫瘤抑制基因和它的蛋白為例，圖示的是關於這個基因的已知的，複雜的信號傳遞路徑。而p53隻是幾百個我們已知的，和癌症有關的基因中的一個，而我們的全部基因，有超過25000個！而這25000個基因，其實只佔我們DNA長度的大約1.5%。 剩下的一大部分DNA，其實也還有許多未了之謎。由此可見，我們人體內部的各種信號，是多麼的複雜

癌細胞，最根本的問題，就是，它的信號通道出現了問題。它或者不能夠正常的接受輸入參數和信號；或者，它不能正常處理信號；或者，它乾脆自己製造生長「激勵」信號，自己接收；或者，它的受體出現故障，乾脆沒有激勵信號也可以出現有激勵信號才出現的行為；或者，它拒不接受生長「抑制」信號（比如有些癌細胞拒不接受腫瘤生長因子TGB-β信號，這個信號可以指令細胞停止生長和分裂）；或者，它收到信號後，沒完沒了的在內部的信號通道內繼續發送「激勵」信號，而正常情況下，它發送完信號後，信號分子就應該被降解，這個信號通道就應該關閉，而不是沒完沒了的發信號。總之，所有的一切，都圍繞著信號處理展開。因為信號處理出現了問題，我們的體細胞的行為，也就開始變得奇怪而且不受控了。這就好像一個計算機的「封裝對象」的內部代碼突然因為某種原因（比如磁碟或者內存讀寫錯誤）出現了某種隨機錯誤，這個代碼雖然還能運行，卻會表現出許多不可控的奇怪行為一樣。

這個信號通道出現的問題所導致的「激勵」和「抑制」失控，有癌症專家形象的比喻為「油門」和「剎車」失控，癌細胞表現的就是猛踩油門，卻沒有剎車。想想看，如果一輛油門和剎車都失靈的正在行駛的汽車，行走在道路上，會出現怎樣的後果。

其次，正常的體細胞，要變成癌細胞，它一定是基因出現了突變。這些突變可能是由各種高能射線，比如X光，紫外線，或者各種致癌化合物，或者是有病毒截獲並攜帶了激活了的癌基因，並改寫了體細胞的DNA，或者是由如石棉一樣的異物反覆刺激所致。總之，是由基因突變導致了一系列的問題。而且，某一兩個基因突變並不能導致癌症，要導致癌症，通常需要一系列的基因突變。同樣，我們還是可以拿計算機的「封裝對象」來做比喻：這就好比是電腦軟體的「封裝對象」的內部代碼因為某種原因出現了隨機的錯誤，雖然不是所有的錯誤都會導致很壞的後果，但是，有些錯誤卻可能是致命的。

討論癌症的基因突變，必然要提到所謂的「原癌基因」和「抑癌基因」。我們對癌症開始有真正的了解，是從1982年發現原癌基因src的突變點開始的。其實所謂的原癌基因和癌症抑制基因，就是上面提到的細胞內部的「激勵」和「抑制」程序。它們本是細胞實現正常功能的一種必須的程序，它們中的許多，本來和癌症未必相關，不過，當這些基因出現了突變之後，它們就和癌症相關了。

通過利用基因工程的理論和技術，我們已發現上百種癌基因和200餘種抑癌基因，它們分別是細胞增殖調控的正負信號。並且值得注意的是，在演化過程中這類基因是高度保守的。所謂「保守序列」（Conserved Sequence ）是指DNA分子中的一個核苷酸片段或者蛋白質中的氨基酸片段，它們在演化過程中基本保持不變。很多研究者認為，保留序列的基因區域發生突變會導致生命體無法存活或被自然選擇所淘汰。也就是說，我們談之可能色變的所謂的癌基因和抗癌基因，對於生命的調控來說，其實是至關重要的。

細說起來，腫瘤基因是細胞內一類與惡性變有關的基因族，它的前身為原癌基因。當原癌基因為某些因子所「激活」時，稱為腫瘤基因。正常情況下，原癌基因與細胞生長有關。與此同時，認為細胞內存在一類與腫瘤基因功能相對抗的基因族，即抗癌基因（anti-oncogenes）或阻抑基因（suppressor genes），其功能抑制細胞生長或促進細胞分化。腫瘤基因的少許激活同時伴有阻抑基因的失活引起細胞生長的失控而導致細胞惡性變。這種觀點已成為當前最為流行的概念。 在正常生物體中，原癌基因並不是靜止和不表達的基因。這類基因的「激活」是受到嚴格的時間（細胞發育階段、細胞周期析某一階段）、空間（組織和細胞類型）、次序（表達的前後程序）方面的控制。 腫瘤基因與逆轉錄致瘤病毒的關係，是一種偶然現象。部分原癌基因確實與惡變有關。當前普遍認為原癌基因的產物與細胞生長有關。

第三，某些關鍵位置的突變，導致了信號通道出現了問題，而且，經過多次突變後，細胞還可能碰巧因此打開了細胞的「返祖現象」。我們已經知道，細胞曾經是有單打獨鬥的能力的。它的「返祖現象」將細胞在億萬年演化過程中，從單細胞到多細胞生物的所積累的DNA資料庫中的各種適應能力打開了，而這些能力本是受到抑制，或者，只是在細胞或者生命的某一階段才打開的。我們已經知道了，我們的每一個體細胞都含有我們全套的DNA，也就是全套的代碼的，這為我們的體細胞實現上述的能力，提供了物質基礎和代碼基礎。

正常的體細胞，離開了人體的環境後，其實很不容易生長的。比如把一些體細胞從人體中取下，放在營養液裡面，這些細胞並不生長，也不分裂，只是活著；還有一些細胞，比如骨髓細胞，它們離開人體後，甚至會觸發凋亡程序，直接就自殺了。只有當血清注入後，它才開始生長和分裂，這說明血清裡面有通知它生長和分裂的一些必要的信號。現在我們知道，血清裡面有許多的「生長因子」，也就是一些小分子的信號分子，是它們給了細胞生長和分裂的信號。而許多癌細胞，卻似乎不需要這些信號，它們就可以生長，它好像不需要外面的信號，就可以通過內部的信號刺激而生長——就好象是單細胞生物一樣。而且，細胞如果出現了突變，特別是那些導致癌基因出現激活的突變，往往會觸發細胞的凋亡和自殺，這也是一種機體的自我保護機制，而癌細胞則逃過了這一層機制。

總的說起來，我們的機體對細胞是有層層關卡的，而癌細胞要成為癌細胞，則需要突破層層關卡，打開以下的適應能力:

1.生長信號的自給自足。如前所述，許多體細胞是需要外界給出的生長信號才會生長和分裂的，而癌細胞卻往往不需要。

2. 對抑制生長信號變得不敏感，或者不應答。

3. 逃避細胞程序性死亡(凋亡)，細胞DNA出現突變後，它內部有許多機制，比如p53「腫瘤抑制基因」和它的蛋白等，會介入，它可以感知DNA損壞，同時對細胞生長進行抑制，同時評估，並修復DNA，如果發現不能修復，就可能會誘導細胞凋亡，而癌細胞可以逃脫這種凋亡機制。

4. 無限的複製潛力。體細胞的總分裂數是受限的，我們的體細胞大概只能分裂60次，這是因為有端粒的限制。而癌細胞卻可以利用端粒酶，突破這種限制，打開它的「永生」的能力。

5. 持續的血管新生。癌細胞的無限增生能力，是建立在大量的能量和養分、氧氣消耗的基礎上的，如果沒有足夠的養分和氧氣，癌細胞即便增生，也會因為缺氧或者缺乏養分，自己死亡。而癌細胞經過多次突變後，會打開一個功能，發送信號給周圍的血管，讓血管細胞增生，提供新的血管網路，為它們供養。不過這個組織結構往往是不穩定而且有缺陷的，它們的供血和供氧經常會出現問題，組織架構也容易坍塌，所以，腫瘤往往在伴隨著癌細胞的大量新生的同時，也伴隨著癌細胞的大量死亡。而這種細胞的大量死亡，往往會造成許多的問題，比如，大規模的，讓「後天免疫系統」找不到抗原的，無菌性的炎症反應，這往往會讓我們的免疫系統陷入瘋狂。

6. 組織浸潤和轉移。大概只有10%的癌症患者，是因為原發癌症死亡的。而癌症之所以變得致命，往往是轉移後，由轉移灶引起的。而癌細胞要轉移，其實非常困難，它又要突破我們機體的重重關卡，進入血液或者淋巴系統，中間還要逃過免疫系統的追殺，然後找到一個合適的位置繼續生長。大部分的癌細胞在這個過程中都被幹掉或者自己死掉了，只有極少數能夠存活下來，而這些極少數，有相當部分也只能長期靜默，並不會對我們造成多大的傷害。總之，它們要形成危害，其實很不容易。

另外，因為癌症是由基因突變引起的，而基因突變本身是隨機的，它可能在DNA的任意一個位置出現突變。所以，其實，不同人的癌症和癌細胞之間，或許有許多的共性，而細究起來，其實，每一個人身上的癌症和癌細胞，都是不一樣的，這也為癌症的治療，製造了許多的困難。

說個題外話，許多人把癌細胞的這種適應能力看作是一種「進化」，認為是細胞的一種演化，因為癌細胞往往表現得似乎比我們的身體更「聰明」。我個人認為這種觀點是不對的，我更傾向於認為癌細胞是一種「返祖現象」。細胞的所謂有組織的「進化」，並不容易在短短的幾年內就達成，癌症表現出來的，更象是退化，而且，它們也沒有演化優勢——一個會造成寄主和自己一起死亡的演化，是不會有什麼演化優勢的。癌細胞所表現出來的「聰明」，只是把細胞在億萬年間所獲得的各種適應能力打開了而已，而通常情況下，作為在「細胞群落」中生活的「社會化的細胞」，這種能力是要受到抑制的——就好象一個軍紀嚴明的軍隊裡面，不需要太多聰明的「兵痞」一樣，或者，即便你從前就是個「兵痞」，在必要的情況下，也要要抑制本性，服從命令。癌症的最主要的問題是，我們的每一個細胞，其實，歷史上都曾經是"兵痞」，它們都有做兵痞的潛質和能力，它們都擁有這個DNA，它們之所以不做兵痞，只是因為它們受到非常非常嚴厲的管束和抑制而已，而一旦這種約束生效，便會導致它們的「兵痞」本性暴露，製造許多的問題。

討論到這裡，而且隨著人類對癌症的深入了解，我們已經知道，癌症和癌細胞似乎是一種故障所致，這種故障似乎應該和時間相關，似乎是無法避免的，在某種意義上，事實也是如此。不過呢，當我們跳開細胞本身，觀察整個人體的大系統，甚至，我們跳開人體本身，觀察其他的生物的時候，我們卻又會發現奇怪的問題了：我們如何解釋，一個15歲的人類少年，很少患癌症，而一隻基因和器官組織都和我們十分接近的，15歲的老狗，卻可能有超過50%都患有癌症？

我們觀察到的事實是，不管我們和狗的壽命差別有多大，似乎人和狗，都可以將生殖前的癌症發病率控制在一個很低的水平。如果單獨觀察人體，我們知道，癌症的發病率是一個和時間與年齡相關的疾病。不過，當我們比較人和狗的癌症發病率後，我們卻觀察到，癌症的發病率，似乎不完全與時間與年齡相關。人身上表現出來的，是比狗強得多的對癌症的抑制能力，或說，狗身上表現出來的，似乎是對癌症抑制能力的故意「放水」。這是為什麼呢？ 這個話題我們以後會探討.........

現在我們暫時放下「癌症」這個話題，繼續將話題拉回到「衰老」這個話題上.........

待續..........請點擊： 死亡起源（十七）—— 不會衰老的脊椎動物