聊聊牛奶過敏與乳糖不耐受
看到知乎上很多朋友問關於寶寶的牛奶過敏，作為營養食品行業的從業者，對這塊有些了解，下面就將我鎖知道的分享一下，如果有進一步的問題，歡迎交流。
首先闡明一個概念誤區：我常常聽到很多人將牛奶過敏與乳糖不耐受混為一談，但這兩種是完全不同的東西。可以參考我畫的下面這張圖。牛奶過敏主要是人體的免疫系統對於牛奶中蛋白質的超正常反應，從而導致的一些列過敏癥狀（這個後面會細說）；而乳糖不耐受是針對牛奶中的乳糖，部分成人（注意，不是嬰兒）對乳糖不消化從而導致的一些列癥狀。
不過呢，這兩者的一個共同點，就是引發癥狀的都是牛奶。那麼我們就先來補習一下牛奶的知識吧??
一、牛奶的成分
牛奶的成分構成如下表，由於引起牛奶過敏和乳糖不耐受的是其中的蛋白質和乳糖，所以今天就具體講講他們。
牛奶中的蛋白質
牛奶中的蛋白質有很多種，但是可以分為兩大類：乳清蛋白和酪蛋白。他們之間的比例大概是2：8的關係 （人奶中，這兩者的比例是6：4），這也是為啥牛奶和母乳的營養差異巨大的原因之一。
乳清蛋白的名字來源於用牛奶做乳酪的過程中，當乳酪分離出來後的乳清液體裡面的蛋白質。乳清蛋白有幾種形式共存，分別是：alpha 乳白蛋白(~25%)，beta乳球蛋白(~65%)，血清白蛋白（Serum albumin）(~8%)，免疫球蛋白，乳鐵蛋白。
酪蛋白，就是乳酪的主要蛋白組成部分，酪蛋白也有好幾種，包括αs1-酪蛋白, αs2-酪蛋白, β-酪蛋白, 和κ-酪蛋白。大量酪蛋白分子在牛奶中聚集成一個個大的膠束狀，如下圖，是不是有些人看到這個圖開始邪惡??了？??
蛋白質的結構
上面說了一堆牛奶中的各種蛋白質，其實蛋白質的結構非常複雜，全靠它複雜的結構才能完成各種生理功能。但就像萬物都是由原子組成一樣，蛋白質的基本構成是各種氨基酸。當氨基酸串在一起，就組成了長鏈，如下圖中最上面的鏈狀結構，又叫做一元結構。
然後長鏈進一步拗造型，變成alpha螺旋形或者beta帶狀型的二元構象，，如下圖中的第二步。
但是已經拗成這樣了，它還不滿足，於是繼續拗造型，最終變成了3D結構的三元構象。基本上看上去是一團亂麻??
我們現在換一張圖，下圖中蛋白質分子中有一些彩色標出來的部分，人體免疫系統中的抗體能夠識別這些蛋白質上的這些特定部分（也叫做抗原表位），並與這些部分綁定，進而引起過敏反應，也就是說，這些才是過敏的罪魁禍首！！後面會詳細介紹作用機理。
牛奶中的乳糖
牛奶中的碳水化合物（也就是糖分）包括好幾種，包括乳糖，葡萄糖，半乳糖和其他低聚糖。其中最主要的成分是乳糖，貢獻了牛奶蛋甜味以及大約40%的牛奶卡路里。乳糖是一種二糖，由一個葡萄糖和一個半乳糖組成，如下圖，就像一堆孿生雙胞胎????????，對不對？
好了，說完了牛奶的兩個能引起某些人群有害反應的成分，我就可以進入正題了：
二、什麼是牛奶過敏（學術高能區）
牛奶過敏是食物過敏的一種。食物過敏的形式有很多，比如蛋白質過敏，花生過敏，海鮮過敏等等。每種過敏都起源於一種過敏源。牛奶過敏中過敏原就是牛奶蛋白。上面所說的各種牛奶蛋白其實都是潛在的過敏源。
過敏常常發生在一部分具有過敏體質的人，這部分人屬於先天免疫功能異常，往往由遺傳而來，也就是說，具有這種體質的人，發生過敏性的危險將伴隨終生。下圖是一張過敏遺傳概率鴨子圖。可見，雙親的過敏情況對子女有直接影響。你可以用這張圖對照一下你的父母和你，還有你周圍的家庭，看看是不是大體上滿足這個概率分布？
那牛奶過敏是怎麼發生的呢？我們對照下圖來一一說明。
- （1）：對於這部分有過敏體質的人，當他們人生第一次喝牛奶或者吃乳製品（往往是嬰兒階段喝配方奶粉），其中的牛奶蛋白質-也叫做過敏源Allergen，進入到消化道，進而進入到體內。
- （2）：體內的B細胞（B Cell，或者Plasma cell）就會受刺激產生釋放針對這種特定蛋白的抗體IgE antibodies，也叫免疫球蛋白E
- （3）：然後這些抗體就會覆蓋在消化道黏膜，皮膚、呼吸道以及血液中的一種叫肥大細胞（mast cell）的表面，這種過程叫做敏化作用，使機體處於對該過敏原的致敏狀態。這是通向未來真正過敏反應的必要的鋪墊。可以打一個比方，就像讓緝毒犬先聞聞毒品的味道，這樣緝毒犬就記住了它的味道。通常這種致敏狀態可維持數月或更長，如果長期不接觸該過敏原，致敏狀態可自行逐漸消失。
- （4）：一旦敏化作用完成之後，如果人體再次接觸到相同類型的蛋白質，在這個例子中是牛奶蛋白
- （5）：那麼在肥大細胞上的這些抗體就會識別並和這些牛奶蛋白質綁定，一旦同一個牛奶蛋白分子或多肽分子（後面會講多肽）被大於兩個的抗體綁定，則會發生所謂的交叉連接（cross link），從而刺激肥大細胞瓦解，釋放出過敏介質，釋放的過敏介質除了組胺以外，還可以是前列腺D、白三烯、血小板活化因子等，但它們的作用都相似，都可引起平滑肌收縮，毛細血管擴大和通透性增強，腺體分泌物增多。還用緝毒犬做比喻，當他們完成對第3步中對毒品的嗅覺記憶後，下次再次接觸到毒品的時候，他們就會辨識出來，從而報警。
- 最後一步圖上沒有，釋放出來的過敏介質作用於效應組織和器官，引起局部或全身過敏反應。上述反應如果發生在皮膚，則出現各種過敏性皮炎癥狀，如紅腫、蕁麻疹等。就像下圖的寶寶，是不是很可憐。。
如果過敏反應發生在消化道，則出現嘔吐、腹痛、腹瀉等。
個別病情嚴重的，可因支氣管痙攣、窒息或過敏休克而死亡。
根據過敏反應發生的快慢和持續的時間長短，可分為早期相反應和晚期相反應兩種類型。早期相反應主要由組胺引起，通常在接觸過敏原數秒鐘內發生，可持續數小時。晚期相反應由白三烯、血小板活化因子等引起，在過敏原刺激後六到十二小時發生反應，可持續數天。
三、為何寶寶相對於成人更容易發展牛奶過敏？
牛奶過敏的過敏源是牛奶蛋白。前面說了，我們現在溫習一下：蛋白分子上某些地方有能夠被人體抗體識別的抗原表位，就是這些抗原表位引發了免疫系統的識別和過度反應，從而引發過敏。正常對於成人來講，當牛奶蛋白被腸道中的各種蛋白酶和肽酶分解以後，形成了小分子片段，就叫做多肽，以及氨基酸（有印象沒，就是蛋白質的基本組成單位）。在這個分解過程中，蛋白質上的這些抗原表位也被破壞，所以就不會引發過敏反應了。
然而，對於寶寶來講，他們的消化道還沒有發育完全，所以分泌的酶不夠，並且腸道的pH值較高，這些對於消化蛋白質不利，從而導致更多的蛋白質沒有被充分消化，殘留了很多完整蛋白或者大分子片段（大分子多肽），而這些上面都會殘存能引發過敏的抗原表位。
另外，寶寶的消化道還沒有發育完全，表皮細胞之間有很大空隙，從而導致完整蛋白或者大分子片段更加容易進入粘膜，從而接觸到抗體，進而引發過敏。可見下圖。
四、預防和控制牛奶過敏
目前全球有大概2-3%的兒童遭受牛奶過敏，而超過20%的兒童遭受過敏性皮炎的侵擾（這裡過敏性皮炎的致敏源包括牛奶和其他食物致敏源）。
我們前面說了，對於過敏體質的人來說（回憶一下前面的小黃鴨子），發生過敏反應從而引發過敏癥狀需要有一個鋪墊，就是第一次接觸過敏源（在這裡是牛奶或者乳製品）從而引起敏化反應（第二章第3步）。沒有這一步，那就沒有後面再次接觸到過敏源的過敏反應。
知道這個原理後就不難理解，最重要的是防止這第一步敏化作用。理論上最好的方法就是不接觸牛奶或者乳製品。那麼媽媽們就要說了，那咋行呢，不喝奶粉的話，寶寶吃啥呢？？母乳最多只能撐到一年左右，在能夠吃正常食物之前，如何保證寶寶營養呢？況且很多媽媽母乳很好，就更需要配方粉提供寶寶的營養了。別著急，這個我會放到下面說。
而對於已經首次接觸過牛奶從而完成敏化過程的寶寶來說，再次接觸牛奶必然引發過敏反應，所以，這個時候只有進行過敏管理了。所謂的過敏管理，就是指嚴格避免再次接觸到含有過敏源的食物，比如對於過敏寶寶來講，通過特殊的配方食物從而控制過敏反應的發生。
以上兩段總結一下，也就是說：
- 方法一是阻止敏化，預防過敏。針對還沒有接觸過牛奶的過敏體質寶寶，
- 方法二是過敏管理，針對已經敏化完成的寶寶。
最好的方法就是防止敏化，因為防止敏化還有一個重要的意義，就是防止未來繼續出現其他過敏癥狀。很多研究表明，嬰兒早期出現的過敏反應比如牛奶過敏（cow milk allergy）或者過敏性皮炎（atopic dermatitis)，即使恢復或者部分恢復，在隨後的兒童和成人期更有可能會發展出其他過敏癥狀，比如哮喘（Asthma）或過敏性鼻炎（allergic rhinitis）等。這種早期過敏誘導後期過敏的現象國外叫做Allergic March。
那前面說了，如果為了防止過敏而不給嬰兒期的寶寶餵食任何牛奶製品，那是不現實的，因為牛奶蛋白中的氨基酸的營養價值對於快速成長的寶寶是不可或缺的。那怎麼辦呢？
逐步從形而上講到實用乾貨了，咳咳。
水解蛋白
其中一種方法就是模擬牛奶蛋白在人體消化道中的消化過程，提前將牛奶蛋白用蛋白酶水解，從而生成小分子片段（多肽），並破化蛋白上的抗原決定表位。
下圖就是一個蛋白質水解的過程：利用各種蛋白酶將蛋白質大分子切開，得到一段一段的分子片段，也叫多肽。在這個過程中，能被人體免疫系統的抗體識別的抗原表位被破壞。切得越細，則片段越小，剩餘的抗原表位就越少。極端情況是，當全部切完，蛋白質就還原成一個個的氨基酸了。
這種被水解的牛奶蛋白叫做水解蛋白，相比於完整牛奶蛋白，水解蛋白中致敏的成分減少了1,000到100,000倍。根據水解程度的高低，水解牛奶蛋白分為 a.部分水解蛋白，含有少量完整蛋白分子以及部分大分子片段，這些完整蛋白和大片段有可能含有抗原表位，能夠致敏。 b.深度水解蛋白，基本不含有大分子片段，因此致敏度大幅降低。但由於蛋白被深度水解，所以會產生小分子片段的苦澀口味。
下面分三種情況分別說明這兩種牛奶蛋白在嬰兒食品中的使用。
1. 寶寶非易過敏體質，但吃普通的配方粉會導致腹痛，便秘，長時間啼哭
這種情況是因為普通嬰兒配方粉的蛋白含量相比母乳要高很多，一般高40-50%。完整的牛奶蛋白對於消化系統發育不完全的嬰兒來說是一個很沉重的負擔，所以很容易造成消化不良，進而引起腸道不適。寶寶不舒服了，當然要哭了，長時間的啼哭對於父母也是一種沉重的負擔，尤其在晚上。
所以對於這種寶寶，可以採用舒適配方的奶粉，舒適配方一般添加部分水解蛋白，蛋白質提前被部分分解，這樣就可以減輕寶寶的消化系統負擔，從而舒緩寶寶的消化系統不適的癥狀。我搜了搜京東，目前一些國外和國產品牌都有舒適配方系列，看一下配料表就可以看到，這裡面用了（部分）水解牛奶蛋白或（部分）水解乳清蛋白。
搜著搜著，我不禁感慨，國內的爸媽真不容易，稍微有點功能性的奶粉，賣的實在太貴了。。
2. 寶寶為易過敏體質，但還沒有過敏反應
這種情況是易過敏體質的寶寶還沒有初次接觸到牛奶製品，所以還沒有發生敏化作用。對於這種易過敏體質寶寶，絕對不能掉以輕心，上文說了，最重要的是預防。用深度水解蛋白做的嬰兒配方奶粉，能夠有效防止易過敏體質寶寶過敏反應的發生，同時殘存的極少量致敏成分還能刺激寶寶產生過敏耐受能力，從而能夠發展出未來對牛奶蛋白的忍受。在歐美，這種配方奶粉叫做Hypoallergenic formula或者H.A. formula（防過敏配方），國內叫特殊醫學配方。這種配方奶粉一個缺點就是口味較普通奶粉要差一些，因為還有大量蛋白分子片段-多肽。國內目前市場上賣的這方面的產品，以國外進口的產品居多。
3. 寶寶已經出現過敏反應
對於這部分已經完成敏化作用的寶寶，必須要餵食採用深度水解牛奶蛋白的特殊醫學配方來控制後續過敏癥狀的發生。國外早在上世紀四十年代就有了這方面產品，採用深度水解牛奶蛋白或乳清蛋白，這類配方通常能夠控制至少90%的過敏寶寶的過敏反應。
五、什麼是乳糖不耐受
說完了牛奶過敏，最後再來聊聊乳糖不耐受，又稱乳糖消化不良。其主要原因是消化系統內缺乏水解乳糖所必需的乳糖酶。乳糖酶的作用是將下面的這個乳糖分子一分為二，分為一個半乳糖和一個葡萄糖，從而被腸胃吸收。如果沒有這種酶，攝入一定量乳糖後，會發生包括腹脹、腹瀉等不良反應。
下面是一個重要事實：
嬰兒期乳糖不耐受非常少見，因為嬰兒剛出生是喝乳母的，母乳中含有大量乳糖。生物進化使得剛出生寶寶是能夠消化乳糖的。所以乳糖不耐受絕大多數是在嬰兒期之後發生。
成年乳糖不耐很常見，全球約65%的人成年後會出現癥狀。成年乳糖不耐與遺傳因素密切相關，其發生率在不同族群中區別很大：在東亞地區可高達90%，而在我現在待的北歐只有10%。
所以可以總結一下：
- 嬰兒的乳糖不耐受是偽命題，基本不存在。存在的只是在成人
- 由於人種差別，亞洲的乳糖不耐受的比例遠高於西方，這也是為啥我國傳統吃豆製品而較少吃奶製品的原因。
- 乳糖不耐受與牛奶過敏是兩回事，一個是成人針對不能消化乳糖而產生的癥狀，一個是寶寶與成人對牛奶蛋白過敏而產生的癥狀。
全文完。2017年12月23日于丹麥
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