死亡起源（六）—— 死亡起源

簡介：這篇文章的話題雖然是死亡， 但是， 這篇文章真正要討論的， 卻是「永生」， 或者， 是某種程度上的"永生」。

本文於2016年3月開始，連載於西西河論壇，到目前更新到了第十九節《自我意識，究竟是什麼》。我自己簡單統計了一下， 到目前為止， 在西西河這個小眾的網站，點擊超過42萬，全系列得「花」（西西河的獎勵措施，相當於點贊）超過2400，因為西西河是個國外的小眾論壇，有時候也會被牆，我覺得有必要我將此文連載轉發到知乎上，以供大家討論。附本文在西西河的連接：【原創】死亡起源 The Origin of Death -- 西西河。

續上：死亡起源（五）—— 永生的「共生生物」

註：下面這章的內容很重要。經過前面漫長的鋪墊以後，很自然的就會往下接著問：為什麼？而且隨著思考的深入，腦子裡面會不停的冒出無數個「為什麼？」。關於本章下面的結論，其實在很久以前我就認為結果應該是類似於下面描述的樣子，只是當時還缺乏有信服力的證據，而這些證據，卻要直到2015年下半年才姍姍來遲.........等了好多年，呵呵。所以，當通過整理這些單獨的例子和論文，發現它們之間的聯繫，並利用這些證據，逐步理並揭開了這章所描述的，死亡起源的前因後果的時候，我自己也是很興奮的。 呵呵。

2.3 「永生」的水螅（Hydra）。

現在我們繼續沿著生物演化的軌跡，開始觀察另外一種稍微高級一些的原始生物：水螅（Hydra）。作為原始的腔腸動物，他們有兩種繁殖方式：出芽生殖和有性生殖。首先，他們可以通過從身體上「出芽」然後脫落，產生一個新的個體。「出芽生殖」是一種無性的生殖方式，通過這種方式，它們可以達到迅速擴大種群的目的。其次，它們也可以通過有性生殖，獲得基因以及基因變異的交流和交換，以達到適應自然選擇並演化的目的。通過觀察他們，我們現在可以看到一些關於衰老和死亡的有趣的現象了。

2015年4月，德國馬克斯-普朗克研究所（Max Planck Institute， MPI）在《美國國家科學院院刊》（PNAS）發表了一篇文章[9]。他們的研究發現，在實驗室提供的理想的條件下，大部分細胞由幹細胞組成的水螅（Hydra）是幾乎不會死亡的 。他們觀察了2256條生活在清水中的一種水螅超過8年，每天為它們提供理想的條件，結果發現，這些水螅是幾乎不會死亡的，而且它們的生殖能力也沒有任何下降的跡象。據他們的估算，在人工條件下，即便超過3000年，某些群體至少有5%的水螅依舊可以存活，而且估計這還是因為人工條件不夠理想所致。它們如此長的壽命，得益於他們的身體大部分由還未徹底分化的幹細胞組成，而幹細胞有持續分裂的能力，水螅的身體處在不斷更新的狀態；水螅的觸角和足內的分化細胞在被不斷剔除，被從體內「游」來的新細胞代替。而且水螅還具有非凡的再生能力，他們可以在身體大部分缺失的情況下，完全修復自身。如此神奇的「永生」現象，就發生在這麼小小的生命體身上。而水螅的這種特性和我們有關係嗎？ 有的，作為我們演化歷史上的祖先，水螅的這種幹細胞修復自身的能力和機制，其實就寫在我們的DNA裡面。

另外，除了個體的「永生」以外，水螅的「出芽生殖」方式 (其實是再生)，也意味著水螅個體的死亡的概念變得十分的模糊。因為在某種意義上來說， 出芽生殖方式出生的個體， 我也可以把它看作是和母體對等的一部分，就如同一個細菌分裂成兩個細菌，我們無法清楚判斷這兩個細菌究竟誰是母體一樣。

圖19. 2015年4月，德國MPI的研究表明，水螅（Hydra）可能可以「永生」

圖19-1. 水螅 (Hydra) 的生命循環。它主要通過「出芽生殖」（Budding)進行大量的繁殖；它也可以通過有性生殖，來產生後代。它們在進行有性生殖時，它的體壁會出現一些「隆起」（Swellings），這些隆起會轉變成一個簡單形態的卵巢或者睾丸，併產生精子和卵子。精子會被釋放到水中和其他個體的卵子受精。水螅（Hydra)和水螅綱（Hydrozoa）的其他物種不一樣，它是不會出現水母態的，它終生保留在水螅態 (polyps)

2.4 多細胞動物程序化死亡的產生和起源。

和水螅同屬於近親的藪枝螅（Obelia），則比水螅更加複雜一些。它主要是以水螅（polyp）的形態存在。它一方面通過無性的出芽生殖產生大量的水螅體以適應競爭所需要的數量。這些大量的水螅，互相連接，如樹木般構成樹枝狀，並通過內部通道互相交換養料。另外，它們還通過所謂的「繁殖水螅」長出雌雄兩種水母（medusae），並通過水母進行有性繁殖，這就是所謂的水螅的「世代交替」。

圖20. 藪枝螅（Obelia），它是由很多隻藪枝螅個體，搭接而成的。圖中的每一個小節，都是一隻水螅。它們互相連接，如樹木般構成樹枝狀，並通過內部通道互相交換養料

圖21. 藪枝螅（Obelia）的生命循環。它既可以進行無性的出芽生殖，也可以通過水母態產生的精子和卵子進行有性生殖，這就是所謂的水螅的「世代交替」。

藪枝螅的水母型（medusae），生存時間較短，產出性細胞後即死去。它們以水母的形態進行有性繁殖，交換基因，以獲得可以適應環境變化的後代。如果把藪枝螅群落看成一棵樹的話，它上面的水母，則很像是一朵「花」了。而且，事實上，水母的功能，也和植物的花的功能相同。值得注意的是，近年來的研究告訴我們，植物的花的凋謝和死亡是一種凋亡，是一種器官級別的程序化死亡（Programmed organ Death）[10] 。

和植物的花類似的是，藪枝螅的「花」，也就是繁殖水螅變成的水母，和植物的花一樣，開始會死亡（凋亡）了。也就是說，在藪枝螅的「花」上，產生了一個突然死亡的死亡機制！

圖22. 藪枝螅（Obelia）的「花」，也就是它的水母態（medusa）

而且我們幾乎可以肯定，藪枝螅水母繁殖後的迅速死亡，和植物的花一般，也是一種程序化的死亡，是一種自殺行為，是一種器官級別的凋亡（Programmed organ Death）。要知道，妖異的水螅類，很多都具備幾乎可以「永生」的能力，而它們的水母如此怪異的突然死亡，很難用正常衰老來解釋。我雖然沒有找到關於藪枝螅水母的程序化死亡的研究報告，似乎也從沒有人做過相關研究，不過，美國西北大學的一個研究團隊於2015年7月在《Cell》子刊《molecular cell 》發表了一篇論文 [11][57] ， 宣告他們找到了比水螅更高等一些的秀麗隱桿線蟲 (C. elegans) 的衰老死亡開關了。

圖23. 2015年7月，美國西北大學的研究者們宣布找到了秀麗隱桿線蟲 (C. elegans) 的死亡開關

美國西北大學的這項研究是建立在一個十年的研究為基礎上的，他們發現了一個基因開關，通過控制這個開關，可以阻止線蟲的衰老。這個開關是作用在細胞的熱休克反應（Heat Shock Response) 機制上的。熱休克反應指的是生物機體在熱應激（或其他應激）狀態下所表現的以基因表達變化為特徵的防禦適應反應。它是細胞內部修復機制的一個重要組成部分。熱休克蛋（heat shock proteins (HSPs)）白戲劇性地上調控是熱休克反應的關鍵部分並且主要由熱休克因子引導。熱休克蛋白也被稱作壓力蛋白 （stress-proteins），它通過刺激級聯信號通道對冷、熱、以及缺氧等進行響應。熱休克蛋白通常也存在於那些處於極佳狀態的細胞裡面。有些熱休克蛋白，也叫伴娘蛋白（chaperones), 它們的作用是用來保證細胞的蛋白質在正確的時間，以正確的形狀，處於正確的位置。總之，簡單說起來，就是一句話，維持正常的熱休克反應，對於一個細胞來說，至關重要。美國西北大學的研究者發現，控制這個信號的是線蟲的生殖幹細胞，保護性熱休克反應在線蟲性成熟初期的4小時里急劇下降，這也是生殖成熟的精確開始。雖然線蟲的行為仍表現正常，但是研究者可以觀察到分子變化和蛋白質質量控制的下降。它達到成熟後8小時，所有基因開關都關閉了它們的細胞壓力保護機制，從而導致線蟲會突然加速衰老和死亡。具體的細節是他們發現對休克反應的抑制是來自於線蟲壓力基因位H3K27me3標誌物的增加，而這又是由通過減少H3K27 脫甲基酶 jmjd-3.1 的表達造成的，這種情況造成的結果是會干擾到熱休克因子HSF-1的綁定，抑制對壓力反應的正常轉錄過程。而如果將成熟後的線蟲的生殖幹細胞去掉，則可以保持jmjd-3.1 的正常表達，從而抑制H3K27me3的累積，維持正常的熱休克反應（HSR)。 簡單說起來，就是一句話：他們發現了一個重要而且精確的信號開關，如果關閉這個信號的通道，本應該迅速衰老而且死亡的成年細胞依舊可以維持強壯而且健康的狀態。另外，和熱休克反應相關的基因，在演化上是高度保守的，線蟲的這種反應機制，也可以在我們人類身上找到。(註：所謂基因的保守序列（Conserved Sequence ），指的是DNA分子中的一個核苷酸片段或者蛋白質中的氨基酸片段，它們在進化過程中基本保持不變。很多研究者認為，保留序列的基因區域發生突變會導致生命體無法存活或被自然選擇所淘汰。）

既然已經找到了線蟲的死亡開關，那麼這明顯是一種全身級別的程序化死亡機制（Programmed organ Death）。雖然沒有人研究過藪枝螅水母繁殖後的迅速死亡，但是，美國西北大學的這份重量級的報告，已經為死亡的起源提供了重要的佐證。

圖24. 線蟲的死亡開關和信號通道是可以被精確的打開和關閉的。生殖幹細胞給出的定時信號會抑制Jmjd-3.1，抑制細胞的熱休克蛋白（HSP)的產生，並抑制熱休克應激反應（HSR)；當去掉生殖幹細胞以後，Jmjd-31和熱休克蛋白（HSP)以及熱休克反應都恢復正常。

至於為什麼藪枝螅要在水母上產生死亡機制，我的觀點是：對於藪枝螅來說，它的水母的作用，就是植物的「花」的作用。而藪枝螅的主體，也就是水螅，則是它的主幹——它就和一顆樹的主幹一般。當它的水母完成配子生殖，產生新的交換了DNA的浮浪幼蟲後（水螅的幼體），它的任務就完成了，水母作為一朵「花」，它已經沒有了存在的必要，所以作為「花」，它觸發一個自殺機制，從而自然凋謝（凋亡）是再自然不過的事情了。另外，藪枝螅只有通過幼蟲到水螅，才能完成新一輪的DNA交換的循環，這是它們產生水母來實現有性繁殖的目的。當幼蟲出生之後，舊水母體內所攜帶的DNA，已經是老舊的基因了，它作為個體，已經沒有存在的必要了，如果它也和水螅一般不死亡，這些水母便會干擾新的DNA的再演化和再循環。所以，在作為水螅的「花」的體內，也就是「水母態」的體內產生這樣的如植物的花一般凋謝的機制，會是一個非常正常的自然選擇。

總之，我們現在可以觀察到，在生物演化的某一刻，在水母身上，產生了死亡機制，而且這個死亡機制，有強烈的證據表明，應該是一種程序化死亡機制，是一種自殺行為。這個死亡機制殺死了攜帶了舊的DNA水母，完善了新舊DNA的循環和演化更新。或許類似水母的死亡機制可能產生於比藪枝螅更加原始的物種，但是不管怎樣，我們在藪枝螅這裡觀察到了作為「花」的水母的死亡機制的出現。

和上面兩種水螅相近的燈塔水母，則走上了另外一條奇特的道路。燈塔水母 (Turritopsis nutricula)在它生命的各個階段，包括性成熟後，都可以重新回到水螅型(Polyp)狀態，所以有人稱之為「返老還童」。並且根據研究，它們可能可以無限重複這一過程。有研究聲稱，這種水母只要不被吃掉或病死，在理論上或許就可以「長生不老」。我認為燈塔水母這樣做只是在某些它們認為必要的情況下，通過回到水螅態，進行它們的無性繁殖而已。1995年的時候，有人做過實驗 [12] ，發現通過對它們施加以下壓力： (A) 飢餓， (B) 突然增加或減少水溫（從22℃至17或27℃），(C) 減少鹽度（90％海水，10％蒸餾水，S = 33‰）， (D) 用剪刀進行機械損傷等的情況下，它們就會被誘導轉變為水螅態。另外，2015年12月21日，廈門大學發表於《PLOS One》期刊的一篇文章表明，缽水母綱的海月水母（Aurelia spp.）也可以發生成體生活史逆轉，這是在缽水母綱（Scyphozoa）中首次發現這種現象[59]。

燈塔水母和海月水母的這種策略，我個人認為，這只是為了在不同情況下進行不同的繁殖，以此維護種群數量的一個手段罷了，我們不必過於執著和拘泥於它們的「永生」，因為「永生」本就是生命的基本屬性，並不值得過分的大驚小怪。生物在競爭條件下為了維護種群數量所採用的策略，經常遠比我們想像的更為複雜。比如在某些情況下，一些昆蟲，比如某些蝗蟲和蚜蟲，甚至會如它們的祖先水螅般進行單性的孤雌生殖。它們通過孤雌生殖可以短時間內迅速擴大種群的數量以獲得競爭上的優勢。具有孤雌生殖能力的昆蟲，只需要有一頭雌蟲傳播到某地，就能獨立完成繁殖建立種群。而且現在我們知道，許多生物都具有這個能力。這其中包括許多種植物、昆蟲、蜥蜴和魚類。

其實我在這裡舉出燈塔水母這個例子的主要目的，是要告訴大家，水母類是可以非常任性的。某些水螅以及水母的「水螅態」很可能可以永生，而它們的「水母態」呢，可以演化出「程序化死亡」的自殺機制。也就是說可以死亡了。然後，它的水母態若是突然改變主意了，想「永生」了，就可以和燈塔水母一般，就「永生」了。總之，它們想怎麼玩就怎麼玩——想自殺就自殺，想「永生」就「永生」，非常的隨意而且任性。

圖25. 可以「返老還童」的燈塔水母(Turritopsis nutricula)

圖26. 2015年12月21日，發表於PLOS One的一篇文章指出，和燈塔水母類似，缽水母綱的海月水母（Aurelia spp.）也可以發生成體生活史逆轉

2.5 由「花」轉化成的生命。

如果說藪枝螅（Obelia）是同時採用「水螅態」下帶有永生性質的無性繁殖和對於它們的「花」，也就是「水母態」來說，具有「程序化死亡機制」的有性繁殖的話。那麼它們的近親，也是演化得更加高級的缽水母綱（Scyphozoa）的水母們，則在生殖過程中，開始逐步拋棄水螅型和水螅型的無性繁殖，而直接採用水母型的有性繁殖了。這很可能是由於在自然選擇中，採用有性繁殖的水母，因為通過交換基因，而獲得了更加適應自然選擇後代；另一方面，水母擁有更好的游泳技能，也因此擁有更大的自由度，由此在競爭中也獲得更加有利的地位。長此以往，本是作為「花」的角色的水母，在演化過程中開始喧賓奪主，脫離了他們的主幹，替代了水螅型而獨立存在並演化。這些「花」從而成為了這個世界的新主角。

不過也正因為它們曾經是會「凋謝」的「花」，而花是會程序化死亡的，從此開始，程序化死亡機制也就在它們的後代中埋下了。

圖27. 缽水母綱的霞水母（Cyanea capillata），一朵獨立演化的「花」。

另外，雖然我們已經找到了多細胞生物死亡的原因，不過，我非常懷疑這些簡單的生物是否已經演化出了衰老機制。因為看起來它們還沒有學會如何衰老。它們似乎只是剛剛掌握了一個on/off開關。打開就是「永生」，關閉就是死亡。事實上，觀察起來，它們在生殖之前的表現也沒有一絲一毫的衰老的跡象，表現出來更多的還是那種妖異的「永生」的模樣，甚至燈塔水母在性成熟後，還能夠返老還童。同樣妖異的還有人體內的血吸蟲。同樣有著渾身幹細胞的它們有著超凡的再生能力，它們甚至可以從一個小組織碎片上重新再生器官[13]。一些研究懷疑它們在死前都不會衰老，而且小小血吸蟲的壽命居然可以達幾十年之久。另外還有昆蟲也是如此，許多昆蟲在生殖前（通常也是臨死前）都精力充沛，絲毫看不到衰老的跡象，它們的衰老和死亡往往是在很短的時間內發生的。另外，在本文2.4中提到的美國西北大學觀察到的線蟲，也是突然的進行有開關控制的程序化死亡。由此看來，生物演化一直順著水螅到血吸蟲，線蟲直至昆蟲，似乎在它們的大部分物種當中，都還沒有演化出嚴格意義上的衰老來。

另外再比較一下水螅、線蟲和大多數昆蟲，這三類動物和血吸蟲的不同。前面三類的大部分，都是典型的生殖後迅速程序化死亡，而血吸蟲，則在整個生命中都在生殖，並且同時保持非常健康甚至是接近「永生」的妖異模樣。水母中有些是長壽命的，可以存活好幾個月，它們也是如此，在死亡之前，幾乎每天都在產卵。由此可見，它們的死亡，一定與生殖相關，生殖系統的成熟一定如美國西北大學實驗室的線蟲所揭示的那樣，為死亡開關的打開提供了某種信號。並且，在有需要的情況下，它們也完全可以如血吸蟲般，將死亡開關關閉。由此可見，生命對於衰老和死亡的控制，已經到了隨心所欲的地步了。

另外，對於美國西北大學的Richard I. Morimoto所說的，認為衰老不是一系列隨機緩慢變化的結果，我對他們僅僅保持有限度的支持。他們的觀察結果是從線蟲這樣非常古老原始，並且壽命只有20天左右的生物得到的，這樣極端的生命，的確可以消除許多雜訊，獲得關於死亡的本質是程序化死亡（Programmed organ Death）的證據。但是，關於衰老這個概念，我個人認為，他們的看法或許還不夠全面。因為很可能，在線蟲這一級別的生命，還沒有能夠演化出我們通常意義上的衰老機制。拿一個電風扇來做比喻，線蟲可能只是剛剛學會了on/off 開關，至於更複雜的多檔變速，乃至無級變速，它們可能還沒有能夠完全掌握。當然，衰老一定和有機整體的程序化死亡（Programmed organ Death）相關，甚至可能是無數這樣的死亡的漸進疊加，但是，在哺乳動物身上觀察到的真正意義上的衰老過程，相信應該更複雜，應該還會和內分泌和免疫系統相關。具體的相關機制，還需要在更加高等的生物身上去尋找。

缽水母綱的這些以水母形式為主要生活方式的水母，和藪枝螅不同的是，它們的「花」現在成了主要生命形式，所以，花兒們也需要時間去生長、發育、繁殖，於是它們需要將水母階段的壽命延長以完成生命周期。所以它們的水母階段的壽命要大大超過藪枝螅水母。有些多次繁殖的水母，壽命可以長達幾個月。

總之不管怎樣，當生物演化到這個階段，衰老（非常迅速的衰老）和死亡這兩種機制便都產生了。

生物演化樹告訴我們，這些水母中的一支，很可能是我們人類的祖先。所以， 現在我們知道了：為什麼我們會死亡？ 只因為我們本來就是「花」，而花本就會凋謝的。另外呢，在觀察到水母的死亡的時候，我們應該同時注意到水母在水螅態的「不死」，因為他們本就是同一種生物。

自此，「程序化死亡」和具有無限自我修復能力的「永生」這樣一對非常矛盾的東西，就同時存在於各種多細胞動物體內了。這種「永生」和「死亡」之間的糾葛，會在生物演化過程中，在多細胞動物體內一直糾纏，一直到我們人體內部亦是如此。正是由於這兩者之間的共同作用，使得生命獲得了具有相當廣泛的對環境的適應能力，也使得生命的演化，從此變得更加多姿多彩。

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說個題外話，本章中的幾個例子，都是分別花了8年，乃至10年才出的成果。至於燈塔水母，找資料的時候看到一個日本教授，京都大學的水生物學家新久保田，從1976年開始，花了幾十年時間研究燈塔水母，試圖從這些水母身上身上發現「永生」的奧秘。正是因為這些人的幾十年的研究，才有了這個章節的有趣，也令人激動的結論。

待續......... 請點擊：死亡起源（七）—— 迷霧與雜訊

備註與參考文獻

[9] Ralf Schaible, Alexander Scheuerlein, Maciej J. Danko, Jutta Gampe, Daniel E. Martínez, James W. Vaupel, ?Constant Mortality and Fertility over Age in Hydra「,

[10] HILARY J. ROGERS， Programmed Cell Death in Floral Organs: How and Why do Flowers Die? Ann Bot. 2006 Mar; 97(3): 309–315.

[11] Simple Flip of Genetic Switch Determines Longevity in Animals. 鏈接出處

[12] S. Piraino, F. Boero, B. Aeschbach and V. Schmid， Reversing the Life Cycle: Medusae Transforming into Polyps and Cell Transdifferentiation in Turritopsis nutricula (Cnidaria, Hydrozoa)，Biol. Bull. June 1, 1996 vol. 190 no. 3 302-312

[13] James J. Collins III,Bo Wang,Bramwell G. Lambrus, Marla E. Tharp,Harini Iyer & Phillip A. Newmark，Adult somatic stem cells in the human parasite Schistosoma mansoni，Nature (2013) doi:10.1038/nature11924

[57] Repression of the Heat Shock Response Is a Programmed Event at the Onset of Reproduction，DOI: 鏈接出處

[59] Jinru He , Lianming Zheng , Wenjing Zhang , Yuanshao Lin ， Life Cycle Reversal in Aurelia sp.1 (Cnidaria, Scyphozoa)，Published: December 21, 2015 DOI: 10.1371/journal.pone.0145314

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