孩子的長相誰說了算？

為取得在下一代遺傳特徵上保持優勢，父母基因展開博弈，圖片來自Scientific American Mind

早在孟德爾時代，科學家就開始接受「生物的性狀由基因決定」這一理論。如果你喜歡看電影，基因就如同電影膠帶中的每一個場景，而膠捲則如同一條染色體。父母各自貢獻了我們一半的遺傳物質，但究竟誰的遺傳物質起主導作用呢？要回答這個問題，就會牽涉到表觀遺傳學一個非常重要的概念: 基因組印跡。 我們更像誰取決於父母基因間的博弈 。本專欄由復旦大學教授於文強組織策劃，邀請了國內外表觀遺傳學領域工作者共同完成。了解表觀遺傳領域近年的發展概況以及解釋我們日常有意思的生命現象是我們開設此專欄的初衷。

日常生活中，我們可能會忽視這樣的一個細節，雖然我們將初生的嬰兒體重大小不一視為正常現象，但很少有人反問他（她）們的體重為何不可能超過20斤？嬰兒的出生體重由什麼決定？為什麼總有人會說「性格隨爸，智商隨媽」，這樣的說法有依據嗎，到底嬰兒的性格和智商由什麼決定？

19世紀60年代，現代遺傳學之父格里戈爾·孟德爾（Gregor Mendel）提出了經典的遺傳學定律，認為基因決定性狀。按照這種理論，我們的基因在很大程度上決定了出生的體重、性格、智商、高矮以及胖瘦（有些人怎麼吃也不胖，而有些人喝水也會長肉）。事實上，對於繼承父母遺傳下來的不良基因，我們也完全不必悲傷，因為越來越多的證據表明，表型並不完全由基因決定。

人類染色體，包含22對常染色體和1對性染色體，男性為XY，女性為XX。圖片來自nih.gov

基因是遺傳信息的基本單位。它們就像電影膠帶，膠帶中的每一個場景就是一個基因，而整卷膠帶就如同一條染色體，人體一共有46條染色體。我們的父母生來就是偉大的創作家，為了「創造」一個新的生命，精子和卵子中的遺傳物質自動減半，變為23條染色體。當精卵結合後，染色體恢復到46條。那麼問題來了：父母每人貢獻了一半的遺傳物質，究竟誰的遺傳物質起到主導作用？設想一下，兩卷電影膠捲在同一塊屏幕上放映，最終效果如何，哪一卷膠捲中的畫面起主要作用？

印跡基因，父母的標記

有學者猜想，來源於父母的基因對特定腦區的形成發揮不同的作用，但這種假設並無根據。 至於為何這些不同來源的基因對後代的影響存在差異？這就不得不提到印跡基因（Imprinted genes）。研究發現，來自父親和母親的基因分別發生了某種標記，通過精子和卵子的結合，傳遞給下一代。事實上，這種特殊標記使其後代只表達來源於父親或母親基因的現象稱為基因組印跡（Genomic imprinting）。

基因組印跡是表觀遺傳學中的重要概念。所謂表觀遺傳學，通常是指不依賴於DNA序列變化的表型改變。在經典的遺傳學理論中，DNA序列代表了遺傳信息，基因組印跡現象並沒有改變基因的序列，但是同樣可以通過特異性沉默不同來源的基因，而改變後代的表型，這種機制拓寬了我們對於基因表達調控的認識。

海倫·克勞斯（1914~2006），圖片來自Gerbi et al, 2007

其實，科學家很早就發現了不同來源的基因功能有所不同。早在1960年，細胞生物學家海倫·克勞斯（Helen Crouse）就創造了「Imprinting（印跡）」一詞, 她發現了尖眼蕈蚊( Sciarid flies )中，來源於父親的X染色體選擇性消除，當時克勞斯用「控制元件（controlling element）」的概念來闡述這一現象。不過，後來「控制元件」被她的博士生導師芭芭拉·麥克林托克（Barbara McClintock）賦予了新的內涵，並因為「移動基因」的發現，獲得1983年的諾貝爾生理或醫學獎。1970年，Jerry Kermicle在研究玉米籽顏色的遺傳中發現，雌性配子中攜帶的R基因與雄性配子中的功能不同，Kermicle將這種不同於傳統的遺傳現象稱為「副遺傳（paragenetic）」，現在「副遺傳」的概念已被「表觀遺傳（Epigenetic）」取代。

從1970年Kermicle第一次認識到印跡基因存在開始，越來越多的基因組印跡現象被揭示。1991年，哺乳動物中的第一批印跡基因Igf2r （insulin-like growth factor 2，類胰島素生長因子2基因） ，H19和Igf2r被鑒定。截止到2014年，在小鼠中已鑒定了約150個印跡基因，其中的一半在人類細胞中也被發現。印跡基因網站gene imprint（http://www.geneimprint.com/site/home）顯示，目前人類中已經鑒定出的印跡基因超過100個。

印跡基因是如何工作的？

正如我們前面提到的一樣，印跡基因是一種帶有特殊標籤的基因。我們好奇的是：這種標籤是什麼？又是如何傳達遺傳信息的呢？

科學家發現，印跡基因通常成簇出現，這些印跡基因簇（imprinted genes in clusters）包含數個蛋白編碼基因和至少一個非編碼RNA基因；此外，這些印跡基因簇中含有關係緊密的印跡基因對，如位於人類11號染色體上的Igf2r基因和H19基因，位於6號染色體上的Igf2r基因和Air基因，以及位於14號染色體上的DLK1基因和Dio3基因。

印跡基因為何總是成群結「對」出現？以印跡基因中經典的Igf2r和另一個非編碼基因H19為例，其中Igf2r只表達父親來源的，而H19隻表達母親來源的。

78 成對出現的印跡基因：Igf2 r和H19，圖片來源Kameswaran et al, 2014

印跡控制區域（ICR，Imprinting Control Region）位於Igf2r和H19兩個基因之間，父親來源的ICR通常被甲基化，即此前提到的特殊標籤。這種甲基化使得染色質結構更加緊密，進而使下游的H19基因沉默， 同時下游的激活元件（Enhancer, 增強子）可以越過ICR，激活上游的Igf2r的表達。相反，母親來源的ICR沒有被甲基化，塞翁失馬，焉知非福，母源的ICR丟掉了甲基化，解放了H19基因，原本是件好事情，可誰知禍兮福之所倚，沒有甲基化的ICR又招來橫禍，與絕緣子CTCF相互作用，形成一堵牆，阻斷了激活元件增強子對上游的Igf2r的調控作用，使得母源的Igf2r不表達。

當然，並不是所有的印跡基因都以DNA甲基化的形式調控，但至少可以清楚地看到，來源於父親和母親的基因間的選擇性表達存在著一種平衡狀態。這種平衡一旦被打破，又會出現什麼結果呢？

同一基因缺陷，罹患兩種不同疾病？

1956年，三名瑞士醫生Andrea Prader、Alexis Labhart和Heinrich Willi以德語在《瑞士醫學周刊》上報道了一種當時被認為罕見的疾病，這類患者通常前額窄、手腳小、身材矮小，膚色較淺，通常伴隨著輕度或中度智力障礙和行為紊亂。這種疾病以其中兩位發現者的名字命名，即Prader-Willi綜合征（Prader–Willi syndrome，PWS）。但當時PWS的病因並不清楚，直到25年後的1981年，Ledbetter DH等人發現PWS患者的15號染色質存在片段微缺失（15q11-13）。

同樣在1956年，英國兒科醫生Harry Angelman報道了另外一種疾病，患者表現為嚴重的智力和發育障礙、睡眠障礙、癲癇、動作生澀（特別是拍手）。這種疾病以Harry Angelman命名，即Angelman綜合征（Angelman syndrome，AS）。AS患者經常頻繁地大笑，通常表現為開心的神情，因此最開始被稱為「快樂木偶綜合症」。1987年，Kaplan LC等在《美國醫學遺傳雜誌》上報道了3個AS病例，這些AS患者都存在15q11-12的染色質微缺失。同年，R. Ellen Magenis報道了2個案例，存在15q11-13缺失，但是它們的臨床表現更加偏向於AS，而不是PWS。

Prader-Willi綜合征（左）和Angelman綜合征（右）圖片來自維基百科

為何同一染色質區段的缺失，卻導致兩種截然不同的疾病？1988~1989年，科學家們終於揭開了謎底：PWS患者的染色體區段15q11-13缺失是父親來源的，而AS患者的染色體區段15q11-13缺失是母親來源的。進一步的研究發現，染色體區段15q11-13中含有一個名叫UBE3A的印跡基因，其表達具有很強的組織特異性。在絕大多數的組織中，來源於父母的兩個UBE3A拷貝都處於激活狀態，而在大腦中，只表達來源於母親的UBE3A，父親來源的處於沉默狀態。

母源的印跡基因UBE3A片段丟失時，導致大腦中沒有可用的UBE3A，這種機制可以解釋約70%的Angelman綜合征；而印跡基因UBE3A的突變也可導致Angelman綜合征；此外，染色體有絲分裂出現錯誤，可發生單親二倍體現象（uniparental disomy，UPD），即後代的兩條染色體（或染色體的一部分）只來源於父母中的一個，當後代中的UBE3A由於單親二倍體現象而都源自父親時，導致兩份印跡基因UBE3A都沉默，進而出現Angelman綜合征。由此可見，父母基因間的平衡對於後代來說極為重要。

爸爸媽媽，一個都不能少

印跡基因打破了傳統的遺傳學的束縛，讓基因表達調控過程變得更加複雜。從生物進化角度，基因組印跡現象只發生在哺乳動物和開花植物中。基因組印跡現象是怎麼演化的呢？為什麼我們需要印跡基因？

20世紀80年代中期，科學家們在小鼠中證實，兩套染色體同時來源於父親或母親時，小鼠胚胎在發育過程中全部死亡。進一步研究表明，來源於父親和母親的基因組對後代的發育影響不同，當全部的遺傳物質都來源於母親時，幾乎所有的後代小鼠沒有胎盤組織；相反，當所有的遺傳物質都來源於父親時，子代小鼠胎盤組織過大。

為何來源於父母的基因對後代的影響不同？這種影響差異又是如何產生的呢？進化生物學家提出了 「父母衝突（parental conflict）」理論，這套理論認為：來源於父親和母親的基因存在著競爭關係。父親希望自己的後代從母親（無論母親是誰）那裡爭取到更多的資源，因此來源於父親的基因更傾向於促進胎兒的生長；而母親則希望在孕期維持自己與孩子的資源平衡，不至於因為懷孕而使自己的生命處於危險之中，因此母源基因傾向於抑制胚胎的生長和需求。

這些理論也得到了一些數據的支持：來源於父親的基因影響過大，導致後代的出生體重過重；但是這種影響可能導致後代大腦中的印跡基因表達失衡，進而產生神經發育相關的疾病，比如自閉症。實驗數據也證實了這一點：出生體重過重是自閉症的一個特徵，而且Angelman綜合征患者中約40%的人也患有自閉症。來源於母親的基因影響過大時，如上文提到的PWS，通常PWS患者同時飽受精神疾病的折磨。

因此，來自父母的基因之間關係非常微妙。一方面，在進化上它們總是自私的，希望能對後代起到更大的影響；但同時，又需要保證彼此對後代的影響都不能過大。畢竟，過猶不及，物極必反。就好似拔河比賽的雙方，任何一方都不能鬆手。因此在這場父母間的基因戰爭中，沒有誰是最後的勝利者，雙方通過競爭與合作，實現共贏。因此我們不僅有母親節，也須有父親節，父母間基因的平衡，是我們健康成長的重要保障。