紅細胞在血液中除了運輸氧氣之外是否還可以攜帶其他物質？

除了運輸氧氣，還能順路帶點兒私貨嗎？比如送個快遞啥的。

（以下內容轉自主編大人的微信公眾號）

【藥物載體】轉基因紅細胞，打造血管中的智能「快遞」網路

【主編解說】

在人體的4000毫升血液中，含有占人體細胞總數1/4的紅細胞，其主要功能是運輸氧氣和二氧化碳，存活時間長達4個月。紅細胞的普遍性、長壽命和流動性，構成了一個完美的全身性「藥物快遞」網路，科學家們垂涎不已。在進行過多次嘗試之後，藉助基因工程的力量，研究人員終於可以將紅細胞改造成完美的「快遞員」。

【紅細胞快遞原理的通俗解釋】

紅細胞這位「飛毛腿」到處飛奔，將其招募為「快遞員」的難點在於：如何把「送貨地址」和「貨物」貼在他身上？研究人員請來了基因科學家來幫忙，他們給紅細胞做了個「新髮型」——表面生長出了特殊的粘性鉤子，可以把「地址」和「貨物」掛在它的身上，由它帶著去血管中旅行。

【地址和貨物】

由紅細胞改造成的「快遞包裹」，可以自由填寫「送貨地址」——識別疾病的靶頭。主編大人舉個栗子，很多乳腺癌細胞表面都有一個特徵標籤（抗原）：HER2蛋白（人類表皮生長因子受體2），很多乳腺癌治療藥物都是以這個標籤為目標進行研發的。針對HER2蛋白標籤的「送貨地址」就是HER2蛋白的特異性「抗體」，帶著HER2抗體的紅細胞只會去找腫瘤的麻煩，不會找錯方向啦。

快遞中的「貨物」可以有很多種選擇，比如單獨使用易引發副作用的化療藥物。想像一下：乳腺癌細胞們正在大吃大喝時，門鈴響了：「快遞公司的，請簽收」，腫瘤細胞們拆開包裹：哇塞！原來是毒藥...然後腫瘤們就木有然後了~

【紅細胞快遞網路的意義】

使用紅細胞作為藥物載體的最大意義在於它的低毒性、長效性、可拓展性。「低毒性」源於紅細胞來自人體自身，不添加其他非人源性成分，最終降解時不帶來任何損害，這是很多藥物載體無法實現的。

「長效性」更是目前藥物載體研究的噩夢，人體內循環過濾系統的高效運行可以在短時間內清理掉大部分外來雜質，只有紅細胞可以實現4個月的長效循環。對於糖尿病患者來說，每天打一針還是四個月打一針，你選哪個？

此外，既然紅細胞可以改造成優秀的快遞員，那麼血小板、白細胞、脂蛋白呢？這種技術將是顛覆性的。

【精確到細胞的體檢】

轉基因紅細胞的「可拓展性」體現在紅細胞所攜帶的「貨物」的種類繁多，不僅僅是藥物，很多示蹤分子（熒光、磁性、放射性分子）或疫苗都可以攜帶，加上長效循環的優勢，科學家可以玩出很多花樣。

主編大人設想了一種未來的應用：體檢時，只需要將攜帶多種疾病標籤的「紅細胞快遞員」注射入血管，一杯茶時間後，站在掃面議前進行全身掃描，勤勞的快遞員已經將體內的各種「壞細胞」都找了出來，在全身各個器官用各種顏色的光點顯示。這種精確到細胞的快速體檢，也許十年之內就可以問世。（註：紅細胞雖無法接觸到每一個體細胞，但是可以通過選擇性的化學鍵斷裂將靶頭和染料傳遞進去）

【主編大人的科普到此為止，現在開始學術閱讀】

【可進行靶向作用的新型紅細胞】

近日《PNAS》雜誌上的一篇研究報告中，來自美國懷海德研究所（Whitehead Institute）的研究人員通過對紅細胞進行遺傳性和酶化修飾，使其可以攜帶一系列有價值的「貨物」，比如攜帶藥物、疫苗和成像製劑等，這樣工程化的紅細胞就可以在全身循環將藥物運輸之特殊位置進行靶向作用。

研究者Harvey
Lodish說道，我們想製造一種高價值的紅細胞，當然其並不單單只能攜帶氧氣，如今我們利用新型技術就可以使得培養基中的小鼠和人類紅細胞表達出我們所想要的東西，並且勇於攜帶特殊的診斷和治療製劑等。紅細胞可以作為一種有吸引力的運輸工具應用於潛在的治療過程中，相對於其它類型的細胞，紅細胞的含量較為豐富，而且其壽命較長（一個循環大約120天）。

由於紅血細胞沒有細胞核，因此缺乏製造新蛋白的遺傳物質，研究人員轉向有核紅血球——仍含有DNA的紅細胞前體細胞，實際上是未成熟的紅細胞。科學家們將已知編碼紅細胞表面蛋白的基因修改版本，添加到有核紅細胞中。引入的基因序列有過修改，因此有核紅細胞會產生具有額外標記的表面蛋白質，可被稱為分揀酶（sortase）的蛋白質所識別。

當有核紅細胞成熟為紅血細胞時，這些工程蛋白質仍然存留。當研究人員將分揀酶添加到成熟的細胞混合物中時，這個蛋白會剪掉每個工程蛋白質的末端，留下「粘性」拖車鉤栓用於攜帶藥物。然後，具有相應分揀酶標籤的任何分子，可與紅細胞的表面蛋白質結合。為了顯示這個鉤栓如何起作用，Ploegh的研究小組把維生素生物素附加到紅細胞上，然後將其注入小鼠體內。攜帶生物素的細胞在血液循環中存活了至少28天。

未來可用這種技術創建一種新型個性化療法——分離你自己的細胞，用來產生分化為有核紅細胞的幹細胞，經遺傳改造攜帶一個分子，然後注入到你的體內。需要在循環系統中傳播的任何分子都可以是貨物。等到有核紅細胞成熟為紅細胞的時候，它們將失去自己的DNA，從而消除了遺傳物質持續突變或擴散的風險。

【早期的其他的相關研究】

【浙江大學：給細胞「穿衣」或可製造「萬能血」】

今年五月，《化學科學》（英國皇家化學會雜誌）報道了浙江大學唐睿康團隊的最新研究成果。研究人員用「給細胞穿衣服」的方法，讓紅細胞的表面抗原免於被「覺察」，就可以不必考慮血型，灌注給任一病人。

人的血型是由紅細胞表面的抗原蛋白決定的。例如最常見的ABO血型系統，A型血的紅細胞表面帶A型抗原，B型血的紅細胞表面帶B型抗原。進行輸血時，受血者血漿中的抗體會識別供血者的紅細胞的表面抗原，如果血型不匹配，抗體就會把它們定義為「外來物種」，並向它們發起進攻，嚴重時甚至致命。科學家們一直在找尋製造「萬能血」的方法，這對臨床輸血特別是對緊急情況下稀有血型的施救意義重大。

6年前，浙江大學唐睿康團隊受雞蛋殼保護雞蛋的啟發，發明了一種給細胞「穿衣服」的方法。他們希望能在實驗室中創造出帶「殼」的細胞，賦予細胞不同的功能與特性。「我們需要為紅細胞找到一件合適的外衣材料，並精準地把它『穿』到紅細胞身上。」論文的第一作者，浙大醫學院附屬第二醫院、浙大轉化醫學研究院王本副教授說，「『衣服』不能包裹得太嚴實，這樣會影響細胞膜本身的流動性；也不能包裹得太松，這樣抗原有可能會『暴露』」。

課題組進行了小鼠試驗，改造後的紅細胞保持著原始紅細胞的行為特徵，擁有類似的生命周期，即便經過多次輸血也未激起受血者的免疫反應。唐睿康認為，要真正運用到臨床，還需要進一步的大動物模型實驗和臨床前試驗。

【研製用於藥物遞送的「人造紅細胞」】

2009年，《PNAS》雜誌報道了Samir Mitragotri團隊的研究。他的團隊製造出了一種無生物排斥、生物可降解的紅細胞模擬物，它有可能改善醫學成像而且可能有潛力把藥物送入難以深入的人體區域。紅細胞是炸面圈形狀的細胞，通過血流輸送氧，而且具有擠過小於它們的直徑的血管的極大柔性。

Samir Mitragotri及其同事提出，他們有可能用聚乳酸-乙醇酸（PLGA）球複製這些細胞的形態與功能。作者縮小了這種合成顆粒的環形骨架的尺寸，用一層血紅素和其他蛋白覆蓋在它的上面，它們連接起來形成了一種柔軟的蛋白質外殼。這組作者移除了PLGA的「核心」，留下了具有與天然紅細胞同樣尺寸和柔性的炸面圈形狀的結構，後者也能攜帶氧氣。這組作者提出，這種紅細胞樣合成顆粒可以通過攜帶增強磁共振成像解析度的顆粒從而改善醫學成像，而且還可能用作藥物載體。

【木馬屠城記：紅細胞用於溶解血栓】

2003年8月的《自然-生物技術》雜誌上，Muzykantov和他的同事在動物模型中展示了紅細胞與tPA的聯姻可以安全預防術後血栓症的潛力，由此可用於心臟病和中風的治療。

血栓症，即內部血管堵塞很容易引起併發症，外科手術後甚至可能導致死亡。為找到預防血栓症的更好途徑，賓夕法尼亞大學醫學院的研究人員用組織型纖溶酶原激活物（tissue
plasminogen activator ，tPA)－－中風急救手術中常用的血栓溶解劑包被紅細胞（red blood cells ，RBCs) 。但根據一項新研究，單獨存在時，tPA在血液循環中存活的時間很短，但與紅細胞結合形成RBC/tPA 結合物時，在血液中的存活時間延長十倍，流血過多的可能性也大大降低。

「用tPA包被紅細胞的目的是創造一個「特洛伊木馬」，即可將tPA偷偷運送到血流中的運輸工具，這樣不僅可以增加藥物的壽命，而且還會整合到正在形成的血液凝塊中。RBC/tPA結合物能從內部溶解血液凝塊。」研究的作者、賓夕法尼亞大學藥理學系的副教授Vladimir R, Muzykantov醫學博士稱。「我們的研究證明特洛伊木馬方法將tPA變成新興血液凝塊的有效殺手，而引起內臟出血的風險很小。」

「如果在人體中也工作良好，RBC/tPA方法將成為副作用很小的運送血栓溶解藥物的理想途徑。」Muzykantov稱。「理論上，病人可以在手術前保存血液，術後將自己的細胞結合到tPA，從而提供更安全的血栓溶解途徑。

已有研究證明預防血栓有助於降低許多疾病的病死率和發病率。不幸的是，當前的溶血栓藥物都傾向於導致過量出血，有的是引起血管外部出血，有的是除掉了早先就有的有益的血液凝塊。根據賓夕法尼亞研究人員，RCB/tPA不會對現有血液凝塊造成上海，它的體積也太大，不會引起血管外部損傷。

為了用tPA,包被紅細胞，Muzykantov和他的同事利用了鏈黴素－生物素複合體的「粘性」，這個蛋白複合體常用於實驗室分子互作的研究。鏈黴素與微小分子生物素之間形成及其牢固的化學鍵，因此研究人員用生物素標記tPA和紅細胞，然後用鏈黴素兩二者連接到一起。研究人員稱，這個技術為延長藥物在循環系統內的壽命、增強其安全性提供了一個條安全的途徑。

「在100天左右的生命期中，紅細胞能在血管里行進數百公里，單憑這一點就使得RBC結合療法這個主意引起人們的興趣。「Muzykantov說。「而且，紅細胞相對而言體積較大，這就使得藥物很難結合到它們身上，打開進入血管的通道。」

【參考文獻】

Jiahai Shia, Lenka Kundrata, Novalia
Pisheshab, Angelina Bilatea, Chris Theilea, Takeshi Maruyamaa, Stephanie K.
Dougana, Hidde L. Ploegha, and Harvey.F Lodisha. Engineered red blood cells as
carriers for systemic delivery of a wide array of functional probes.
doi:10.1073/pnas.1409861111

Nishit Doshia, Alisar S. Zahra, Srijanani
Bhaskarb, Joerg Lahann and Samir Mitragotria. Red blood cell-mimicking
synthetic biomaterial particles. PNAS December 14, 2009, doi:
10.1073/pnas.0907127106

Murciano JC, Medinilla S, Eslin D, Atochina
E, Cines DB, Muzykantov VR.Prophylactic fibrinolysis through selective
dissolution of nascent clots by tPA-carrying erythrocytes.Nat Biotechnol. 2003
Aug;21(8):891-6. Epub 2003 Jul 6.

（部分資料轉自：bioon、ebiotrade、化學世界，改編：360博士軍團）