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一個矮小症患者的漫長確診歷程（Bloom綜合征）

02-27

矮小，顧名思義，身高又矮又小。

但是多矮，才能被算上是矮小症。

矮小症是指在相似環境下，身高較同種族、同性別、同年齡健康兒童身高平均值，低2個標準差（-2SD）以上，或處於第3百分位數以下。

矮小症部分是由於器質性疾病引起的，另一部分是由於非疾病引起的。

疾病引起者，病因包括：內分泌異常、骨骼病變或其他疾病等，其中以生長激素缺乏最多，人類生長激素（HGH）缺乏症可能在嬰兒期或童年時期隨時發生；其次是性早熟導致的身材矮小，還有部分由於宮內發育遲緩或染色體異常引起，如Turner綜合征、Prader-Willi綜合征，Wiedemann-Steiner綜合征或其他病症可能引起矮小身材。遺傳性骨骼發育不良也被稱為骨軟骨發育不良，通常表現為身材矮小。

非疾病引起的矮小症，包括家族性矮小、體質性矮小、生理性青春發育延遲等。

矮小症的區分診斷（此圖來源於丁香園）

以上為背景交待，接下來整理的內容，來源於上海新華醫院余永國醫生，在遺傳諮詢分會上的一個案例分享。

患兒，女，第一次就診的年齡為9個月，之後多次就診隨訪。

主要癥狀：自幼生長發育落後

現病史：身高體重均增長緩慢，運動語言發育遲緩。7.5歲開始接受生長激素治療，效果可。

出生史：G1P1,足月順產，出生體重1.9kg。

家族史：否認近親婚配，否認家族陽性史。父親170cm，母親160cm；祖父165，祖母150，外祖父175，外祖母160

體格檢查：

  1. 成比例矮小，消瘦
  2. 小頭畸形：41.5cm（2歲3個月時測量，正常2歲以上48cm以上)
  3. 特殊面容：三角臉，小下頜
  4. 皮膚粗糙，色深
  5. 乳房沒有發育
  6. 無其他明顯異常特徵

輔助檢查：

  1. 甲功 （-）
  2. 肝腎功能（-）
  3. 血糖（-）
  4. 尿常規（-）
  5. ACTH促腎上腺皮質激素 ( - )
  6. 微量元素：Zn↓
  7. GH-PVT: 正常 （診斷生長激素缺乏或部分缺乏）
  8. IGF-1(胰島素樣生長因子1）：120ng/ml（偏低）
  9. 骨齡：7歲（6歲5月時檢查）
  10. 染色體：46，XX
  11. 垂體MRI (-)
  12. B超：正常子宮，卵巢顯示不清
  13. 心彩超：二尖瓣輕度返流
  14. 智力測試（7.5歲）：51分

總結：患兒是一個多發畸形患者。

下一步：如何進行病因查找？

根據患兒表型很難選擇具體的檢測基因，傳統的一代測序不適用。

目前，高通量測序技術已成為單基因遺傳病理想的遺傳學檢測方法，普遍應用於疾病的病因診斷和科學研究。

與家長溝通後，對患兒進行了2000多個基因大panel檢測。

但是檢測結果：未見與患者表型相關的明顯致病性基因變異

那接下來怎麼辦呢？

進行染色體基因晶元分析 (CMA,Chromosomal Microarray Analysis）

選擇依據：

  1. 多發畸形、發育遲緩/智力障礙以及自閉症譜系障礙的一線檢測手段;
  2. 國內外研究顯示2.5%-10%的矮小症兒童可檢出致病性CNVs;
  3. 該患兒表型包括SGA（small for gestational age，小於胎齡兒）、矮小、智力落後，以及小頭畸形、特殊面容、心臟異常等畸形特徵，有CMA檢測的指征；

但是檢測結果：全基因組範圍內未見明顯基因組失衡

兩個檢測結果均為陰性。（對於複雜疾病，在臨床上的診斷真的沒有想像中容易）

接下來怎麼辦？

兩個檢測結果均為陰性。（對於複雜疾病，在臨床上的診斷真的沒有想像中容易，）局限性所導致的數據盲區,導致一些隱性遺傳病被漏掉。（二代測序受讀長限制，在CNV的檢出過程中，不是很靈敏，且準確率較低；而晶元檢測，主要用於50kb以上的CNV檢出）

首先在二代的測序數據中，發現BLM基因上檢測出一個單鹼基的鹼基缺失：NM_000057.3:c.3564del(p.F1189Lfs*10）

但因為考慮到BLM基因是常染色體隱性遺傳病，如果是致病原因，那就應該還存在另外一個突變。

會不會BLM基因上還存在一個小的CNV缺失呢？

接下來，分析人員通過XHMM軟體對NGS數據進行CNVs calling，發現BLM基因的3號外顯子與8號外顯子之間存在一個2kb大小的缺失，並且再回頭與CMA的數據比對發現，確實存在多個外顯子的連續缺失，大小相近。缺失位置：chr15 91297020-91308577

但分析結果，還需要進一步驗證。接下來，

將這兩個基因突變，分別進行家系驗證。點突變選用一代測序，片段缺失選用qPCR分別進行驗證。

最終，驗證結果顯示，單鹼基缺失來源於父親，片段缺失來源於母親。

至此，這個患兒得到了確診：Bloom綜合征

從患兒首診，到疾病確診，歷史7年多！你敢想像嗎？在這個過程中，家長經歷了多少焦慮、無奈，孩子又經歷多少折磨？幸運的是最終找到了原因，算是不幸中的萬幸了，如果患兒父母再進行二胎生育，再發風險也瞭然於胸了。

在這個過程中，關於基因檢測的選擇策略，跟臨床醫生的經驗密切相關了。就比如這個案例中提到的，是應該先二代測序，還是應該先選擇晶元，這個就需要醫生根據患者表型、患兒的家庭經濟狀況等，綜合考量。

在這裡，還要不得不說一個事情：之前提到患兒接受過生長激素的治療，效果還可以。但是對於BLOOM綜合征患者，rhGH的應用，理論上可能增加腫瘤發生髮展的風險。因此2007年的共識使用contraindicate（禁忌），但也有專家使用cautiously（慎用）。

因此在促生長和腫瘤風險之間的利弊關係，還需要謹慎權衡。

布盧姆綜合征（Bloom syndrome），又名布盧姆—托雷—Machacek綜合征（Bloom-Torre-Machacek syndrome），由BLM基因突變導致，一種罕見的常染色體隱性遺傳病，如果來自母親的和來自父親的BLM基因都發生了相關突變，即會發病。和其他的常染色體隱性遺傳病一樣，一個布盧姆綜合征的患者的父母不一定是布盧姆綜合征的患者。

BLM基因編碼一個RecQ家族的解旋酶。布魯姆綜合征的患者的基因組尤其不穩定。

臨床表現：

1.體格生長：

  • 嚴重宮內生長不足，男嬰平均出生體重1.8kg（0.9-3.2kg），女嬰為1.8kg（0.7-2.9kg）;
  • 生後持續性生長遲緩，成年身高矮小;
  • 嬰幼兒期和早期兒童期皮下脂肪組織稀少;

2.顱面：小頭畸形，面部較瘦長，顴骨和下頜骨發育不良，耳鼻相對明顯；

3. 皮膚：光敏性皮膚損傷，面中部蝴蝶分布紅斑，患者部分區域色素沉著不足，而部分區域色素沉著又過多；咖啡牛奶斑；毛細血管擴張，可見於眼部和皮膚；

4. 智力：多數患者智力正常，但也有一些表現出輕度智力落後和學習障礙；

5.其他：免疫力低下（一些免疫球蛋白的缺陷已被確認和布盧姆綜合征有關），導致反覆性的肺炎和耳部感染；傾向於年齡早期出現慢性阻塞性肺病、II型糖尿病及惡性腫瘤等，其中以腫瘤發生頻率最高。

6. 患者會發生性腺功能減退，男性患者無法產生足夠的精子，無生育能力。女性很早就會絕經，生育力低下。然而，仍有少數幾名女性布盧姆綜合征患者生有子女。

治療（對症處理）：

  • 皮膚損傷需注意防晒
  • 糖尿病、惡性腫瘤等併發症的相應治療
  • 改善體格生長：1.加強餵養，以增加脂肪積存，但不能改善線性生長；2.rhGH的應用，需謹慎評估。

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