β地中海貧血將這樣被治癒

2017年12月，第59屆美國血液學會年會（ASH）上，有兩個分會場最為熱鬧。

一個是早已變成紅海，廣為人民群眾所熟知的CAR-T相關會場；另一個則是很多人並不關注，卻與我國近1億人口息息相關的β地中海貧血及鐮刀型貧血會場。從地中海貧血相關治療項目的研發進展來看，β地中海貧血極有可能會是繼LCA2先天性黑朦之後，下一個被攻克的單基因遺傳病。

那麼，什麼是β地中海貧血呢？

β地中海貧血是一種常染色體隱性遺傳病。患病原因是HBB基因的突變，導致β-globin功能不全甚至不表達。重症地貧患者β鏈上兩個HBB均有嚴重的突變，這些患者會從嬰兒期開始表現出嚴重貧血，生長發育受阻，出現地貧貌。

重症地貧患者即使保證長期輸血也難以活過20歲。而且，體弱的他們幾乎沒有勞動能力，長期的治療卻消耗著他們的家庭，「因地致貧」者眾。對於地貧，目前唯一有效的治療手段是骨髓移植。然而骨髓配型很難，很多家庭為了救孩子，只能給他們再生弟弟妹妹，期盼弟弟妹妹健康，可以配型成功，給哥哥姐姐做骨髓移植。然而即使這樣，他們的願望也並不總能實現。

而另外一些絕望的家庭，只能讓孩子提前適應死亡。

即使配型成功，經過骨髓移植，依然有不少人出現移植失敗，也有一些初期成功的患者後來又出現複發。而那些幸運地經過骨髓移植並且真正成功的人，卻會大概率地因為移植過程中需要徹底清髓，而大劑量使用化療和放療，最終失去生育能力。

因此可以說，至今，對於大部分β地貧患者來說，市面上依然沒有有效的療法。

那麼這些患者有多少呢？

據統計，中國的重症地貧患者約30萬。而全球的患者以6萬/年的速度增長著。

碰巧，這些患者高密度分布的區域與我國一帶一路沿線國家很好地重合在一起。於是地中海貧血治療及相關研究也有了更多的政策扶持。

β地中海貧血治療路在何方？

β地中海貧血是一種單基因遺傳病。從基因水平上進行修改和調控顯然是最直接的方法。目前全世界在研的療法，從患者的角度來看，步驟都一樣。即：造血幹細胞動員，採集，分離，基因改造，回輸，以及後期的監控。

但是從醫生和研究者的角度來看，β地中海貧血的治療方法大致可分為兩類。其區別存在於造血幹細胞的體外改造這一步。這也是決定治療效果最為關鍵的一步。

第一類，用攜帶有正常β血紅蛋白基因的慢病毒感染患者造血幹細胞。

這段正常血紅蛋白基因可相對隨機地整合入患者造血幹細胞基因組，從此替病變的β血紅蛋白基因完成工作，改善患者狀況。

現在進入三期臨床試驗的Bluebird Bio公司使用的正是這種方法。

這種方法的缺點是花費太高。因為慢病毒侵染造血幹細胞的能力並不強，要對足夠多的造血幹細胞進行改造，需要大量的慢病毒。治療用的慢病毒成本很高，大量的病毒意味著巨額的花費。Bluebird要想降低其療法的成本並不容易。

第二類，精確的基因組編輯。

利用基因組編輯工具，ZFNs也好，TALENs也好，CRISPR-Cas9也好，總之，對患者造血幹細胞基因組進行精確的修改。將病變的基因修正過來或者通過其他位點的改變，彌補β血紅蛋白功能。如下圖所示：

策略1，使用正常外顯子替換HBB的突變序列。這種方法的缺點是基因編輯的效率難以提高。所以目前基於這種策略的相關療法研究進展均較為緩慢。

策略2，提升γ血紅蛋白的表達，代替β血紅蛋白髮揮功能。這是因為人們偶然發現，同時患有遺傳性持續性胎兒血紅蛋白增高症(HPFH)及β地中海貧血的人，並不會表現出嚴重的貧血。在這些患者體內，γ血紅蛋白持續大量的存在，代償了患者因β血紅蛋白表達異常而出現的功能缺失。這種療法的研發進度較快，目前已有團隊的相應療法進入了臨床試驗申請階段。

β地中海貧血的基因編輯療法相對於基於慢病毒感染的基因添加療法成本可以低很多。體外基因編輯，不少團隊都會使用成本低廉的物理方法來實現基因編輯工具的遞送，因此迴避了慢病毒的大量生產，花費也相對更少。

其實不管是哪一類療法，都讓我們看到了β地中海貧血被完全治癒的希望。相信不久的將來，我們的地貧患者便可以得到更為全面有效的治療。而我們廣大的基因編輯治療團隊們，也正在為更有效，更低廉的療法而努力著。

值得一提的是，各個團隊由β地中海貧血療法而搭建起來的造血幹細胞體外基因編輯治療平台，極有可能會成為繼CAR-T後的又一強大治療工具，為更多的血液類疾病服務。