美國FDA《增材製造（3D列印）醫療產品技術指導意見》中文版
接上篇文章。。。
董不懂：說說美國FDA發布的《增材製造（3D列印）醫療產品技術指導意見》
本文轉載於：賽迪智庫《譯叢》
3D列印醫療產品迅速發展，個性化的醫療器械和能夠顯著改善健康狀況的創新藥物使患者從中受益。美國食品藥品監督管理局（FDA）已經審查了目前市面上100多個由3D列印技術生產的醫療產品。為跟上技術革新，FDA正努力提供更全面的監管途徑，幫助促進基於增材製造技術的安全有效地創新。
一、增材製造背景及視角
FDA所制定的技術指導意見代表其對增材製造技術應用於醫療產品生產領域的初步意見。
（一）增材製造相關定義
增材製造設備:「增材製造流水線的一部分，包括硬體、機器控制軟體、數據處理軟體和完成零件生產所必需的外圍附件」。
製造周期:「一個或多個組件在增材製造系統內分層堆積的單次過程循環。」
製造準備軟體:「用於將製造產品三維模型數據轉換為可用於增材製造裝備加工格式的處理軟體。」
設計處理軟體:「允許針對特定情況（例如患者匹配）修改醫療產品設計的計算機程序。」
（二）增材製造醫療產品介紹
醫療產品製造行業最常用的相關技術有：
粉體熔化成型：依靠激光或電子束選擇性地熔化或燒結金屬或聚合物粉末，逐漸成型。
立體光固化成型：通過特定波長與強度的激光選擇性聚焦到光固化材料表面使之凝固。
熔融擠出成型：通過熔化位於熱熔噴頭的固體長絲，按照零件預定軌跡以固定的速率進行熔體凝固。
液態擠出成型：通過噴射液體使之固化（方法包括曝光、溶劑蒸發或其他化學過程）。
（三）增材製造技術指導意見概述
本指導意見主要涉及設計和製造注意事項和產品測試注意事項兩部分內容。「設計和製造注意事項」涉及的環節應遵循產品質量體系（QualitySystem，QS）的要求。此類要求依照產品的法定類別及適用於產品的相關法規決定。
「產品測試注意事項」描述了產品上市前應向FDA遞交的上市前審批（Premarket Approval，PMA）申請、人道主義產品豁免（Humanitarian Device Exemption HDE）申請、新創請求和增材製造研究性產品豁免（Investigational Device Exemption，IDE）申請等信息。
對於涉及增材製造技術的醫療產品，本指導意見對現有指導文檔或相關FDA認證標準中列出的針對此類產品的相關建議進行了補充。此外，本意見未涵蓋生物、細胞或組織產品增材製造的使用或合成。此類申請應直接提交給生物製品評估和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）。
二、設計和製造注意事項
在製造醫療產品時，增材製造技術可以與各項技術一起使用。因此，清晰識別列印過程中的每個步驟非常重要。
從產品設計到最終產品的後處理，能夠識別產品製造步驟的流程圖有助於確保在生產期間產品質量的各項要求。此外，增材製造過程中各步驟的影響將在最終的產品測試中展現，如果無法清晰了解每個步驟，就很難確定產生製造缺陷的根本原因。
關鍵製造工藝步驟的書面記錄有助於增材製造過程的高質量總結。每個過程步驟的特徵描述應包括但不限於描述過程以及確定過程參數和產出規格。由於一個設計參數的優化過程將直接影響最終產品質量，因此每一個過程步驟信息都至關重要。同樣，應記錄製造過程每個步驟中的風險以及這些風險的緩解措施。為了確保製造過程達到規定要求，可通過產品測試等規範流程降低風險。
（一）全流程產品製造
增材製造技術的創新潛力在於可在製造過程中引入可變性，這是其他製造工藝所無法實現的。
建議根據最終產品的製造參數和條件，將其所需特徵尺寸與增材製造技術的最小特徵尺寸以及單台設備的製造公差進行比較，從而確保使用所選的增材製造設備能夠可靠地製造所需尺寸規格的產品或部件，並記錄最終產品或部件的尺寸規格以及設備的製造公差。另外，在產品規格中應列出產品表面處理要求，以保障產品質量。
（二）患者匹配醫療產品設計
患者匹配產品（Patient-matcheddevices，PMD）的生產方式有許多，涉及到增材製造工藝和傳統製造工藝。增材製造設備特別適合製造PMD，因此本指導意見將介紹與增材製造相關的一些注意事項。
無論是否有標準尺寸模板，3D列印醫療產品都可以製造出在規定設計或性能範圍內的PMD。在對患者匹配前需要確定模型尺寸、機械性能限制以及其他臨床因素。可通過使用一個或多個解剖學相互參照，來調整技術或使用患者成像中的全部解剖特徵來完成患者匹配。
儘管患者匹配產品或患者專屬產品有時被稱為「定製」產品，但它們不是符合《美國食品、藥物和化妝品法案》（FD＆C Act）定製產品豁免要求的定製產品。大部分PMD將會受到針對該特定產品類型的監管。
臨床人員、產品製造商或第三方可根據臨床反饋直接修改患者匹配產品的設計。可通過測量、臨床評估、患者成像等結果得到反饋。
最終產品的變更以及更改方法可能對患者產生直接後果。因此，應該明確臨床相關設計參數，這些參數的預定範圍可以根據患者匹配情況而定。
標準尺寸產品的注意事項也應適用於PMD。此外，我們建議增材製造患者匹配產品需達到以下要求：
1、成像效果
許多增材製造產品和組件包含醫學成像數據。每個醫療產品實現最佳性能所需的解剖匹配或成像精度不同。以下因素將對增材製造產品產生影響：
——用於匹配的最低影像特徵質量和解析度；
——與參照解剖進行比較時可能改變最終產品尺寸的任何平滑或影像處理演算法；
——成像的解剖結構的嚴謹度；
——將產品與患者解剖結構進行匹配的解剖標誌清晰度。
如果產品成像精確度受到影響，最終將會使產品不適合患者。但在對產品進行目檢或者通過對患者成像進行評估可能很難識別尺寸或幾何形狀的細微變化，因此過程驗證對於防止此類情況尤為重要。
此外，對於擬安裝或與軟組織和非剛性結構匹配的產品，必須在與參照影像進行比較時注意目標位置的軟組織可能發生的變化範圍，例如變形。因此應考慮產品的設計用途和設計方法以評估可能產生最差匹配的情況。
許多植入式裝置及它們的患者匹配附件是否能夠起到預期作用，取決於是否能夠通過影像記錄在臨床上精確表現患者的解剖結構。具體而言，當一個裝置匹配患者的解剖結構且該解剖結構會隨時間而變化（例如隨著疾病的發展）時，可能需要根據從患者成像到使用最終產品時間來確定產品的有效期。另外，應根據產品的設計用途考慮增材製造產品的生產時間限制。
2、與設計模型交互
通常需要通過在預定產品設計和尺寸限制範圍內更改每個患者的標準尺寸特徵來製造患者匹配產品。
一般情況下，需要使用專為增材製造產品開發的解剖匹配或設計控制軟體以及可以使用其他第三方軟體。也可通過手動測量放射照片或關鍵解剖標誌完成患者匹配。任何用於根據臨床反饋對產品設計進行修改的軟體或程序都應包含內部檢查，以驗證記錄的準確性。另外，用於修改產品設計的軟體或過程需確定操作人員正在更改的設計的迭代。
3、複雜的設計文件
按照患者解剖結構精確設計的患者匹配產品數據特別容易出現文件轉換錯誤，這是因為通常解剖曲線在幾何或數學方面非常複雜，因此在計算轉換時可能會出現困難。
另外，增材製造患者匹配產品通常在每次製造時執行所有文件轉換步驟，而標準尺寸產品的大部分文件轉換步驟只在設計階段執行一次。因此要特別注意遵循「軟體工作流程」中關於文件轉換過程中如何保持數據完整性的注意事項。
4、網路安全與個人身份識別信息
在任何臨床應用過程中，個人身份信息（Personally Identifiable Information，PII）和保密健康信息（Protected Health Information PHI）的適當管理和維護至關重要。關於如何保護PII和PHI的更多信息，請參見「HHS關於隱私規定重要方面的指導意見」。
（三）軟體工作流程
下面將重點介紹對於增材製造過程尤其重要的注意事項。
1、文件格式轉換
增材製造一般需要多個軟體（通常來自不同製造商）之間進行交互，因此文件必須兼容所使用的不同軟體應用程序。
患者影像、匹配的設計控制軟體、數字點雲、網格以及機器可讀文件，各有各的標準、坐標系和默認參數。此外，每個軟體都通過不同的方式來解析這些文件格式。文件轉換錯誤可能會對最終產品和組件的屬性產生影響。
因此，我們建議在軟體工作流程驗證過程中驗證最終產品的關鍵屬性和性能標準以確保達到預期性能，尤其是患者匹配產品。另外，更改軟體有可能會造成重新驗證，導致意外轉換失敗。
在可能的情況下，用於列印的最終產品文件應該以穩健的標準化格式保存和歸檔，以便能夠存儲專門的增材製造數據信息，這樣就能在需要時檢索信息。例如，可以統一規範標準，選擇ISO/ASTM 52915增材製造文件格式（AdditiveManufacturing File format，AMF）。
2、從產品數字設計到製造成型
當完成醫療產品的數字化設計時，需要採取額外的準備措施，才能讓醫療產品的增材製造過程順利完成。通常使用3D列印數據處理軟體完成。整個過程一般分為四個步驟：布局製造空間、添加支撐、切片及創建製造路徑。
（1）布局製造空間
為保證醫療產品或相關部件的成型質量，需要考慮其在製造空間內的擺放位置、取向和填充密度等因素。
列印過程操作驗證（OQ）應包括但不限於產品製造空間布局，以建立實現滿足所有預定要求的產品的控制界限，其包括可接受的放置區域、部件接近度以及其他參數。軟體工具可用於跟蹤產品的放置方式和朝向。
（2）添加支撐
由於需要逐層列印，因此某些類型的增材製造產品需要在列印前對所需列印的產品進行添加支撐處理。
支撐的位置、類型和數量可以影響最終產品或部件的幾何精度和機械性能。每種增材製造技術都需要不同的支撐設計來確保產品的成功列印。例如立體光固化成型設備、擠出成型設備和金屬粉體熔化成型設備的臨界懸垂角度可能不同。
自動生成的支撐常被用於確定支撐的位置和數量，但由於幾何結構複雜性或列印限制，往往需要採取進一步的手動添加或修改。因此，如果在增材製造過程中添加支撐，需要特別注意分析添加過程中各種因素對產品質量的影響。
（3）切片
大多數增材製造技術使用逐層列印工藝製造產品，這就需要將三維數據模型進行切片處理。切片厚度由增材製造設備規格和軟體功能以及對原材料的評估決定。
然而設備的技術特性和材料的物理屬性可能影響實際的層厚。列印產品或部件的表面結構、每層之間的結合和固化以及對功率波動的敏感性都會受到層厚的影響。應記錄所選擇的層厚、精度、質量和列印速度之間的平衡。
（4）製造路徑
製造路徑，即能量或材料輸送系統（例如激光器或擠出設備）的路徑，會影響最終產品或部件的質量。
需要評估製造路徑的差異是否顯著影響每個產品或部件的性能。保持相同產品或部件之間製造路徑的一致性非常重要。使用一條以上製造路徑，則應評估和記錄每條製造路徑的詳細信息。
此外，還需要確定是否有可以從外部進入內部空隙，或者是否密封。如果空隙已被密封，但在計劃的臨床使用過程中密封可能會被破壞，應確定填充空隙的材料，並評估可能由此帶來的各種風險。
3、驗證和自動化軟體過程
如果使用自動執行軟體步驟的工作流程，應參見FDA「軟體驗證通用原則」指南。
（四）材料控制
1、初始物料
在增材製造過程中，初始物料可能會發生顯著的物理或化學變化。為確保進料和最終產品的一致性，應記錄以下有關所用原材料以及加工助劑、添加劑與交聯劑的信息：
（1）材料或化學品的通用名稱、化學名稱、商品名稱、化學文摘社（Chemical Abstracts Service，CAS）編號或公認的共識材料標準；
（2）材料供應商；
（3）進料規格和材料分析證書（Certificates of Analysis，COAs）以及COAs測試方法。應引用適用的材料標準和測試方法（如ISO或ASTM）。
2、重用材料
一些增材製造工藝（例如粉體熔化成型、立體光固化成型）可對未結合到產品中的材料（例如未熔化的粉末或未固化的樹脂）進行收集利用，從而有效使用原材料。
需要描述並記錄材料重複使用過程的相關信息，包括過濾重複使用的材料、限制重複使用的材料的比例或監控化學、氧氣和含水量。
建議提供有關重複使用不會對最終產品造成不利影響的證據或材料，包括對重複使用方案進行評估、研究材料的重複使用對最終產品性能的影響。
（五）後處理
所有增材製造產品的後處理步驟都應該有文件記錄，包括後處理過程對最終產品影響進行討論的記錄。
如前所述，製造商必須建立並維持監測和控制已驗證過程參數的程序，從而確保繼續滿足特定要求。需要確認後處理的任何潛在不利影響並描述採取的緩解措施。例如熱等靜壓（Hot Isostatic Pressing，HIP）就是一種用於金屬裝置的常見熱處理方法。該方法可以減少殘餘孔隙、延長疲勞壽命，但也會降低材料的模量和屈服強度。
（六）過程驗證和驗收活動
過程驗證應包括四個步驟：工藝驗證、重新驗證、驗收活動及試樣。
所有文件必須符合產品驗證的質量體系規定，如果無法通過後續檢查和測試完全驗證過程結果（即產出規格），則必須通過工藝驗證確保和保持單個生產周期內、生產周期之間和設備製造的所有產品和部件的質量。軟體也必須根據既定方案（即軟體工作流程）進行設計用途驗證。
（七）質量數據
對於通過增材製造所生產的產品，在過程驗證活動和設計規格確認期間獲得的信息，影響著產品或部件製造時在製造空間中的位置。因此必須能夠分析相關數據以便正確識別質量問題並調查產生不合格產品的原因。
三、產品測試注意事項
用於獲得最終確認或批准的數據類型和數量，根據產品類型的設計用途、風險情況以及分類而定。
（一）產品描述
除確定產品的尺寸範圍外，還應對任何設計變更進行描述，例如頭顱成形術的解剖覆蓋範圍等。此外還應該明確指出為了匹配患者而更改的任何關鍵尺寸及信息，並且確定這些參數的允許範圍。
由於每種增材製造技術都有不同的技術注意事項，因此應描述用於製造產品的增材製造技術類型。
此外，由於增材製造相對於傳統醫療產品製造是一項較新的技術，因此我們建議通過描述增材製造流程的流程圖確定是否需要進行額外的評估。
（二）性能測試
使用增材製造生產的醫療產品需進行的性能測試，步驟通常與使用傳統製造技術製造的產品相同。
測試涉及材料性能測試，如強度、粘彈性或磨損度。性能測試應在完成所有後處理、清潔和滅菌的最終產品上進行，如果使用代表最終產品的試樣時應說明理由。
（三）尺寸測量
建議確定尺寸公差，並對使用增材製造技術生產的產品或部件進行尺寸測量，並記錄其變化。
為確保製造過程中的一致性和可重複性，應對來自多個製造循環的樣本進行尺寸測量並且提供所採用的取樣方案的理由。也可以通過過程驗證來證明製造過程中的變化是否可以忽略不計。
（四）材料特性
1、材料的化學特性
由於增材製造會在生產過程中創建最終材料或更改原材料，因此應確定產品生產過程中涉及的所有材料，此類信息應包括每種材料的來源和純度。可通過分析證書和材料安全數據表（Materials Safety Data Sheets，MSDS）方便地檢查每種材料，並提供每種化學成分的CAS編號。
如果引用參考產品主文件（Master file，MAF）中的材料化學信息，則應該在上市前提交材料中加入MAF持有人的引用授權信。還應記錄最終產品的材料成分。
2、材料的物理特性
層間結合（粘結/凝固）是增材製造所獨有的，並決定了最終產品的結構完整性。因此，應對已知會影響層間結合的材料屬性進行特徵描述。這些信息應能夠反映（經過所有後處理、清潔和滅菌步驟）的最終產品的特徵。
可通過最終產品或使用試樣確定材料屬性。如果使用試樣，應描述試樣以及試樣測試為何能夠代表最終產品的理由。
（五）去除製造材料的殘渣和滅菌
增材製造技術便於生產具有複雜幾何形狀的產品，因其具有曲折的路徑及無法接觸到的內部空隙，所以需要考慮如何將製造材料殘渣減少到不會對產品質量和滅菌工藝驗證產生不利影響的程度。
（六）生物相容性
建議根據「國際標準ISO-10993：醫療器械生物學評估第1部分-風險管理過程中的評估和測試的使用」指南，評估最終產品的生物相容性。
如使用含已知毒性的化學添加劑（如某些添加劑、催化劑、粘合劑和固化劑，未固化的單體、增塑劑），則需要提供該指南中所規定的附加信息。
四、標籤
由於臨床人員、產品製造商或指定的第三方可能會修改患者匹配產品的設計，因此建議為增材製造患者匹配產品添加附加標籤信息，以標識：
——患者的身份；
——用途（例如左股骨手術導板）；
——用於製造產品的最終設計迭代或版本。
患者匹配產品的有效期取決於患者的成像日期或設計完成日期，而不是取決於產品的保質期。
另外，在產品成型和手術期間，任何不確定因素都有可能影響產品性能（例如額外的創傷）。因此，建議在標籤中加入一條注意事項：在手術前應檢查患者可能發生的解剖結構變化。
參考文獻：
- FDA: Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices
- 賽迪智庫《譯叢》2018年2月5日 第6期 總第340期
推薦閱讀：