FDA法案系列之美國新葯審評的基石~PDUFA

本文首發葯渡微信，作者：東華帝君

美國食品藥品監督管理局葯審中心~CDER，之所以成為了全球最具權威的葯審機構，與其整個系統的科學性、職能部門的高效率、工作人員的嚴謹性密不可分。而整個葯審中心的合理建設，得益於建立在一件件法案的頂層覆蓋之下，才能使之健康、快速、可持續的運營下去。在眾多法案之中，1992年開始的《處方葯使用者付費法案》(The Prescription Drug User Fee Act ~ PDUFA)，被業界稱之為「美國現代新葯審評的基石」，開創了新葯審評審批的新紀元，且直至今日，仍在更新使用當中，值得業界學習。

PDUFA法案背景

1992年之前，由於FDA緩慢的藥品審批狀態，使藥品上市晚於其他國家和地區，美國患者對此極為不滿，認為FDA將美國消費者置於不利地位，這一現象，被製藥行業稱為「藥品上市遲滯」。

過長的審評時間，不僅耽誤患者使用這些藥品治療，還影響藥品生產商收回研發成本。FDA在當時估計，審評完成每遲滯1個月，帶給生產商的平均損失達1千萬美元。但在1992年，FDA藥品審評人員配置嚴重不足，這就自然客觀的存在審評流程不可預測、審評速度慢等弊端。

當時的美國藥品生產商協會(PMA)主席Gerald J.Mossinghoff(曾擔任美國專利局局長，該機構完全由專利申請付費提供資助)，在FDA是否可以收取企業付費問題上率先打破僵局。認識到FDA經費不足將對產業界造成損害，試圖在製藥行業與FDA之間找到對雙方均有益處的共同點，並提出4項具體條件。但出於總統競選的壓力，布希直到大選前1天才簽署該法案，同意通過收費籌集的資金將用於補充而非替代國會下撥給FDA的撥款，PDUFA得以通過。

PDUFA授權FDA收取3種費用：新葯申請費(1992年~10萬美金)、設施費(1992年~6萬美金)、產品費(1992年~6千美金)。這些費用逐年上調，在PDUFA第VI版新葯申請費已經上升為242.1萬美元了，後面這兩種收費由於是基於相對穩定的基數(不管是藥廠數目還是上市的藥品數，都不會有太多太大的突然變化)，保證了FDA有相對穩定的經費來源。

1992~1997的5年間，PDUFA-I取得了極大的成功，FDA在沒有降低新葯審評標準和增加國家財政撥款的前提下，處理了堆積如山藥品申請，探索了新的審批機制和過程，設立了藥品審查過程中的各個工作時限，圓滿完成了PDUFA-I所設定的各個目標，平均審批時間從實施前的21個月/件，下降到1997財年末的12個月/件。PDUFA-I的順利實施也增加了美國國會及FDA的信心，至今已更新至2017年的第VI版。

簡要介紹PDUFA-I~VI

☆ PDUFA-I

重點：加快申請審評+消除申請積壓。

在1992年PDUFA法案中，FDA同意改善藥品審評的具體目標，制定了優先審評和標準審評兩個層次的審評時間(分別為6個月和10個月)。各項審評績效指標採取逐步細化、循序漸進的方式，不要求一步到位。規定允許收取費用用於「人用藥品申請審評必需的活動」，包括人用藥品申請和補充申請、批准人用藥品申請或陳述申請中的具體缺陷的決定書、作為待批人用藥品申請或補充申請審評的處方葯設施檢查、公共健康服務法第351節規定的生物製品放行設施取證申請審評，以及監測與人用藥品申請審評相關的研究。伴隨著法案的實施，新葯申請量得到大幅度提升、被拒申請得以減少、批准率提高、批準時間更快，以及審評人員成倍增加。

表2：PDUFA-I的績效目標(1993~1997財年)

☆PDUFA-II

重點：加快藥品研發和申請審評流程。

在PDUFA-I第一個5年的顯著成果基礎之上，第二個5年計劃中，PDUFA-II重點放在加快藥品研發和申請審評流程，規定了更為細化和嚴格的績效目標，藥品審評流程更加透明，以及和製藥公司、患者、權益團體的更多溝通。與此同時，PDUFA-II還首次要求FDA成立科學諮詢委員會，負責在研究、臨床試驗、上市批准方面為FDA提供專家意見和建議。在此期間，FDA在全球首個批准的藥品佔40%，意味著藥品上市遲滯問題已初步得以緩解，美國消費者可更快更早地獲得藥品。

表3：PDUFA-II的績效目標(1998~2002財年)

☆PDUFA-III

重點：細化審評流程，擴充從PDUFA中收取的資金的運用範圍，首次將範圍擴展至臨床前研究和批准後上市的頭3年。

允許FDA使用PDUFA提供的資金用於收集、開發和評價批准後3年的上市後安全性資料，這一變化使得FDA可以將負責監測上市後藥品副作用的人員增加1倍，並使FDA可以開發記錄藥品使用的資料庫。除此之外，PDUFA可根據工作量變化調整預算目標、與利益相關方召開相關會議、收集開發審查一定範圍內的安全性數據、允許選擇獨立的諮詢機構參與FDA對研究活動的審評、批准兩項旨在強調沒有現成治療藥品可用的嚴重和致命癥狀的快速通道藥物申請的滾動性審評試驗計劃、鼓勵公司在NDA/BLA前會議中納入風險管理計劃、允許籌集資金用於「圍批准期」(即批准後2~3年)的風險管理監督、制定「首輪」初步審評等等。

表4：PDUFA-III的審評績效目標(2003~2007財年)

☆PDUFA-IV

重點：PDUFA-IV突出了對安全性的要求，有了一些技術性變化，並引入了新的要素。

有了PDUFA-III的成效，PDUFA-IV在撥款水平的基礎上，增加了反向調節點；增加用於藥品安全性的付費(總額達到2. 25億美元)；取消對採取批准後措施的年份和時間限制(更大範圍的使用募集)；取消了對上市後活動的3年限制，將上市後安全範圍擴展至PDUFA所能支持的範圍；批准對處方葯電視廣告有關的諮詢審查開展評價和收取有關費用；《聯邦食品、藥品與化妝品法中》寫入一些與PDUFA有關的關鍵內容；加強HHS部長與公眾間在FDA和產業界談判問題上的溝通等等。

表5：PDUFA-IV的審評績效目標(2008~2012財年)

☆PDUFA-V

重點：NDA+原創性BLA創立新計劃、透明度、溝通。

在PDUFA-IV的基礎上，PDUFA-V對新分子實體NDA和原創性BLA績效目標方面創立了新的計劃，強調審評過程更高的透明度和與申請人之間的溝通(如原始申請提交、74天函件、中期交流、專業審評函、期末會議、檢查等)。建立風險-收益，以指導藥品審批，將REMS標準化，力圖使FDA和產業界逆轉近年來藥品研發和批准方面出現下降的趨勢，最終使美國公眾獲益。

表6：PDUFA-V的審評績效目標(2013~2017財年)

☆PDUFA-VI

重點：藥物研發以患者為中心、繼續推進罕見病與突破性療法的審查、增加對藥物安全性方面的投入、探索真實世界的證據用於決策、確保FDA能夠聘請保留優秀的科學工作者。

在剛剛過去的2017年8月18日，美國總統簽署了《食品藥品管理局重新授權法》(FDARA)。PDUFA隨之被重新授權，PDUFA-VI正式誕生。此前，2015年9月~2016年2月期間，FDA已經同製藥業代表、患者、醫生及其相關者進行磋商，制定了PDUFA-VI的強化措施，於2016年12月正式向國會遞交提案。新法案的授權，確保了2018~2022將繼續獲得穩定持續的資金支持，從而幫助FDA更好的履行保護和促進公眾健康的使命，幫助患者推出更好的新葯。本次PDUFA-VI是建立在先前法案的成功經驗基礎之上，一些重點領域將被更多關注，包括：藥物開發要更多的以患者為中心、繼續推進罕見病與突破性療法的審查、增加對藥物安全性方面的投入、探索真實世界的證據用於決策、確保FDA能夠聘請留住優秀的醫藥工作人員。

PDUFA法案覆蓋範圍的不斷擴大

PAUFA-I覆蓋範圍主要集中在NDA至上市批准，這一階段主要解決了審評資金、申請積累的問題；PAUFA-II覆蓋範圍擴展到了IND階段，進一步縮短了審批時間、制定了各種目標，增加了儲備資金；PAUFA-III擴展至臨床前研發階段和上市後3年，實現了GRMP互動、上市後檢測，進一步增加了資金；PAUFA-IV進一步擴展了上市後監測的時間範圍，增加與穩定資金、增強上市前審評、革新上市後監測；PAUFA-V範圍同IV，但在細節上進行了加強，如增加了資金、強化上市後監測、提高透明度與可預見性；PAUFA-VI擴展到研發思路方面上，強調以患者為中心、探索真實世界、同時確保審評人員的長期聘用。至今，PDUFA可以說，完美的逆轉了藥品上市遲滯、顯著縮短了新葯審評時間、彌補了國會撥款不足、增加了審評人員數量、加快了獲得性治療藥物的速度、制定了行業指南、權衡了獲益與風險，值得國內深入學習。

感觸

PDUFA法案，自簽署至今，已整整經歷了5個「5年計劃」，從民眾的抱怨、企業的催促，到PMA的介入、法案的簽署，這其中的困難程度可想而知。但面對於此，美國FDA並沒有選擇推諉，而是敢於大刀闊斧的去改革，去碰觸利弊，去解決問題，從而實現了審評的加速、藥品的快速上市，使美國民眾生命健康受益。這其中，無論是法案，還是解決問題的思路，都值得其他國家和地區針對本國特點進行改良，如此，則不僅提高了本國葯審機構的效率，更重要的是使本國人民可以更好的使用到當下最為有效的藥物。

參考：

1. What you need to know about PDUFA VI。http://catalyst.phrma.org/what-you-need-to-know-about-pdufa-vi.

2.https://www.fda.gov/downloads/ForIndustry/UserFees/PrescriptionDrugUserFee/UCM511438.pdf

3. http://phrma-docs.phrma.org/sites/default/files/pdf/Factsheet-PDUFA-VI.pdf

4. 大招頻放的中國食葯監局能從這項美國法案中學到什麼？知識分子

5. 從PDUFA I到PDUFA V~FDA通過法規體系的完善實現新葯審評的持續改進，CNKI