抗癌「神葯」PD1：你想知道的，都在這裡
過去的四五年里，有一類新葯在學術界、在癌友圈聲名鵲起，被譽為冉冉升起的抗癌明星；甚至被部分「不明真相」的「吃瓜病友」，譽為：能治癒癌症的神葯——這就是PD-1，或者說的更準確一些，就是PD-1抑製劑！
1. PD-1抑製劑是什麼？
PD-1抑製劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一種腫瘤免疫治療新葯。不同於手術、放化療和靶向葯，PD-1抑製劑本身並不能直接殺傷癌細胞，而是通過激活病人自身的免疫系統來抗癌。
PD-1抑製劑，2006年開始做第一項臨床試驗，2014年9月正式上市，此後接連被《科學》、美國臨床腫瘤學會評選為年度最大進展，PD-1抑製劑的發明人也已經獲得了被譽為諾貝爾醫學獎風向標之稱的拉斯克醫學獎。醫學界普遍預計，該重大發明會在最近的幾年內，最終問鼎諾貝爾醫學獎。
2. 上市的PD-1抑製劑有哪些？
截止目前，已有5種PD-1抑製劑在歐美幾十個國家上市，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。分別是：Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O葯）、Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K葯）；Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡稱T葯），Avelumab（商品名Bavencio，簡稱B葯），Durvalumab（商品名Imfinzi，簡稱I葯）。
截止目前，已有3種PD-1抑製劑向中國食品藥品監督管理總局提交了上市申請，預計會在2018年在大陸地區上市。分別是：Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O葯）、Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K葯）、信達公司生產的PD-1抗體信迪單抗（曾用名：IBI308）。此外，還有恆瑞、君實、百濟等十幾家國產的PD-1抑製劑，正在開展臨床試驗，排隊等著上市。
從目前已公布的數據來看，上述PD-1抑製劑，療效和副作用基本相當；因此，貝塔醫生鼓勵大家，結合病友的體重，選擇最實惠的藥品即可。
3. PD-1抑製劑已經批准的適應症有哪些？
自2014年9月以來，PD-1抑製劑已經被美國FDA正式批准用於：惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel細胞癌以及所有微衛星高度不穩定（MSI-H）的實體瘤。
此外，PD-1抑製劑在結直腸癌、食管癌、三陰性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、膠質瘤、神經內分泌腫瘤、惡性間皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多種實體瘤中，顯示出了初步的、鼓舞人心的療效。
4. PD-1抑製劑療效如何？
在絕大多數、未經挑選的實體瘤中，單獨使用PD-1抑製劑的有效率，其實並不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。
PD-1抑製劑有效率偏低，為何學術界和癌友圈還如此瘋狂和痴迷呢？主要的原因是：PD-1抑製劑療效的持久性。由於免疫系統具有記憶功能，因此一旦PD-1抑製劑起效，其中部分病友實現臨床治癒，也就是說五年、十年不複發、不進展、長期生存。
在開始接受PD-1抑製劑治療較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細胞肺癌中，都已經觀察到了類似的現象：PD-1抑製劑的出現，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的生存率提高了數倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！
5. 如何預測PD-1抑製劑的療效？
PD-1抑製劑在未經選擇的實體瘤患者中，有效率只有10%-30%；如何將這部分幸運兒，儘可能地挑選出來，目前主要的辦法有如下幾個：
（1） PD-L1表達。用病理組織切片，做免疫組化，看腫瘤組織中PD-L1的表達。PD-L1表達越高，有效率越高。PD-L1表達，在肺腺癌、惡性黑色瘤等腫瘤中，格外有用。PD-L1表達超過50%的晚期非小細胞肺癌，可以直接首選單獨的PD-1抗體K葯治療，有效率在40%上下。
（2） MSI檢測：拿病理組織切片，或者抽血外周血，用基因檢測法檢測MSI（微衛星不穩定性）。MSI-H的消化道腫瘤，有效率可以達到50%左右。MSI檢測特別適合消化道腫瘤、子宮內膜癌等患者。
（3） 腫瘤基因突變負荷（TMB）檢測：拿病理組織切片，或者抽血外周血，用基因檢測法，測定TMB。一般認為，TMB大於20個突變/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑製劑治療的有效率高、生存期長。TMB檢測適合於如下腫瘤類型：皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、皮膚惡性黑色素瘤、皮膚Merkel細胞癌、原發不明的惡性黑色素瘤、頭頸惡性黑色素瘤、肺大細胞癌、原發不明的鱗狀細胞癌、肺大細胞神經內分泌癌、肺肉瘤樣癌、胃腺癌（腸型）、子宮內膜癌（內膜型）、瀰漫大B細胞淋巴瘤、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、原發不明的尿路上皮癌、軟組織血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鱗癌、皮膚附件癌、膀胱移行細胞癌、B細胞淋巴結淋巴瘤、肺鱗癌、原發不明腫瘤、頭頸部鱗癌；小細胞肺癌、鼻咽癌和鼻竇癌、卵巢內膜樣癌、原發不明小細胞癌、少突膠質瘤、小腸腺癌、軟組織外周神經鞘瘤、未分化軟組織肉瘤、子宮透明細胞內膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原發不明腺癌、輸尿管尿路上皮癌、宮頸鱗癌、陰經鱗癌、唾液腺癌、腎尿路上皮癌、原發不明的神經內分泌腫瘤、十二指腸腺癌。
（4） 腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）檢測：通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細胞浸潤。浸潤的淋巴細胞越多，PD-1抑製劑的有效率越高。
6. 如何通過聯合治療，提高治癒率？
除了通過上述指標，把對PD-1抑製劑敏感的人群挑選出來；另外一個解決問題的思路，是通過聯合治療，把原來不適合PD-1抑製劑治療的病人，轉化為可以從中獲益的人群。目前，PD-1抑製劑主流的搭檔有如下幾個：
（1） 聯合另一個免疫治療藥物：PD-1抑製劑聯合CTLA-4抗體，已經被批准用於惡性黑色素瘤；在腎癌、TMB高的非小細胞肺癌中三期臨床試驗已經成功。此外，IDO抑製劑、TIM-3抑製劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新葯，正在研發中。
（2） 聯合化療：PD-1抑製劑聯合化療，已經被批准用於晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療；類似的方案，用於胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數據。
（3） 聯合放療：PD-1抑製劑聯合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯的數據；回顧性研究甚至提示，放療聯合PD-1抑製劑，可以將生存期提高數倍。
（4） 聯合靶向葯：PD-1抑製劑聯合抗血管生成的靶向葯（貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等），已有不錯的初步數據；但聯合EGFR抑製劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當心，可能發生嚴重的副作用。
（5） 聯合溶瘤病毒：PD-1抑製劑聯合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發中。
（6） 聯合個性化腫瘤疫苗：基於腫瘤基因突變所產生的新生抗原（neoantigen），可以設計和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯合這類私人訂製、個性化腫瘤疫苗，已經有初步的成功經驗，可以預防腫瘤複發，可以初步臨床治癒晚期腫瘤。
（7） 聯合特異性腫瘤免疫細胞治療：PD-1抑製劑聯合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數據。
7. PD-1抑製劑的副作用如何？
PD-1抑製劑，總體的副作用遠小於傳統的放化療。最常見的副作用是「流感」樣的表現：發熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發生率在30%左右，對症處理即可。
此外，大約5%-10%的患者，會出現嚴重的免疫相關的炎症反應：甲狀腺炎症（表現為甲亢、甲減、或先甲亢後甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果發現不及時，處理不到位，偶爾發生致命的事故。
8. PD-1抑製劑的副作用，如何處理？
對於常見的流感樣癥狀，對症處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。
對於皮疹，可以用一點尿素軟膏、氫化可的鬆軟膏。
對於甲狀腺問題，可以請內分泌科醫生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補充優甲樂。
對於免疫性炎症，如肺炎、肝炎、腸炎等，需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質激素，如地塞米松、潑尼松、甲強龍等，對於病情較重的，還需要加上環磷醯胺、霉紛酸脂等免疫抑製劑。
對於發生細胞因子風暴的患者，需要及時使用IL-6抗體，托珠單抗。
9. 使用PD-1抑製劑，如何評價療效？
對於絕大多數實體瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑製劑起效平均時間大約是2-4個月。因此，用藥以後，每隔6-8周，複查一次影像學是最標準的。影像學提示腫瘤縮小或者穩定，可以繼續用藥。如果影像學提示腫瘤增大，但是患者一般情況尚可，可以再用藥2-3次，以觀後效，因為10%左右的患者會出現「假進展「；如果第二次複查，腫瘤繼續增大，那就考慮換藥。
10. 什麼是假進展和混合反應？
一部分病友，在接受PD-1抑製劑治療後，先出現腫瘤大小的增大，然後逐步縮小。這就是假進展。如何預測和判斷「假進展」？目前主要是通過患者癥狀變化、腫瘤標誌物動態改變、PET-CT上SUV改變、細胞因子IL-8等改變、ctDNA含量的改變等方式綜合判斷，最準確的方式，是對可疑的病灶進行穿刺活檢，如果活檢出來全是癌細胞，還是考慮是真進展；如果是大量浸潤的淋巴細胞、免疫細胞，高度懷疑是假進展。
一部分病友，接受PD-1抑製劑治療後，身體內一部分病灶縮小，另外一部分病灶增大， 這就是混合反應（mixed response）。這種情況產生的根本原因是一個病友體內不同部位的病灶，對藥物的敏感性不同，也就是所謂的異質性。發生這種情況，需要考慮對增大的病灶加一點局部治療（介入、射頻、粒子植入、放療），或者聯合其他治療。
11. PD-1抑製劑如果起效，到底應該用多久？
目前國內外，標準的方案是：手術或同步放化療後，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑製劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉移的病友，建議用滿2年。然而，越來越多的證據支持，使用PD-1抑製劑滿6個月，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次後，酌情停葯或調整劑量和間隔。
12. PD-1抑製劑使用，有哪些注意事項？
首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑製劑：病情進入終末期、卧床不起的病人；有急性細菌感染，尚未控制的病人；做過肝移植、腎移植的病人；有系統性紅斑狼瘡、白塞病、乾燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等。
其次，使用PD-1抑製劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然後再使用：血常規、肝腎功、電解質、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。
最後，也是最重要的一點：越來越多的證據支持，PD-1抑製劑這類免疫治療，應該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，儘早用。目前，PD-1抑製劑已經被批准用於局部晚期惡性黑色素瘤手術後的鞏固治療；PD-1抑製劑用於同步放化療根治後的非小細胞肺癌的鞏固治療，三期臨床試驗同樣大獲成功，生存期提高了數倍。
13. 如何克服PD-1抑製劑耐葯？
PD-1抑製劑有效的病人，一般療效持久；然而，目前已經觀察到30%左右的患者，出現了疾病的耐葯。克服耐葯的關鍵，主要是兩點：
首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐葯部位，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐葯的原因，根據原因治療。比如，有的病人是由於TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達；那麼選擇，PD-1抑製劑聯合TIM-3抑製劑、LAG-3抗體、IDO抑製劑，就是最好的治療方案。
其次，對於不能明確耐葯原因的病友，可以參考本文第六點中列出的聯合治療策略，結合具體病情，選擇最佳的聯合搭檔，逆轉耐葯，延長生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統治療。
14. PD-1抑製劑的渠道和價格如何？
PD-1抑製劑尚未在大陸地區上市；預計，最快將在2018年中下旬上市。因此，目前獲得PD-1抑製劑，最佳的方式是參加免費的臨床試驗。
其次，就是通過跨境醫療，前往香港、澳門、日本、韓國、歐美等地購買PD-1抑製劑，目前國內部分醫院的部分醫生，可以給患者注射PD-1抑製劑，並協助處理相關的副作用。以一個50kg、標準體重的病友為例，K葯的用量是100mg，3周一次，每月的花費大約在3-4萬元；O葯的用藥是150mg，2周一次，每月的花費大約在4-6萬左右。PD-1抑製劑，在內地正式上市後，價格將大幅度下降。
15. 除了PD-1，還有哪些有前景的免疫治療？
腫瘤免疫治療主要包括如下幾類：
（1） 免疫檢查點抑製劑（以PD-1為優秀代表）：IDO、LAG-3、TIM-3等靶點，是目前研究最多的。
（2） 溶瘤病毒（T-VEC已上市）：基因皰疹病毒、腺病毒、痘病毒、M1病毒的溶瘤病毒正在不斷優化和改良中。
（3） 腫瘤疫苗：基於新生抗原的個性化免疫疫苗，非常有前景；基於HPV、EBV等病毒抗原的多肽或RNA疫苗，需要與PD-1抑製劑等藥物聯合使用；其他疫苗，還在研製中。
（4） 免疫細胞治療：以CAR-T、TCR-T為代表的、需要在體外對免疫細胞進行基因改造的特異性免疫細胞治療有一定前景，CAR-T治療血癌已經在美國上市，TCR-T治療滑膜肉瘤和惡性黑色素瘤，已經有初步數據。而CIK、DC-CIK、NKT、NK、DC等無需基因改造的、非特異性的腫瘤免疫細胞治療，基本無效。
（5） 細胞因子：對眾多抗癌的白介素如IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21，進行一定的改造，單獨使用或者聯合PD-1抑製劑一起使用，有一定的前景，但是目前還處於早期階段。
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