你不曾聽過的罕見病：地中海貧血

02-23

前幾天，懷孕的表姐打來電話說，幾次孕檢血常規都提示貧血，醫生說高度懷疑地中海貧血，需要進一步做基因檢測確認，聽著電話那邊緊張和焦慮的聲音，一陣安慰之後，我打開電腦開始查閱地中海貧血相關資料，以下是我整理的一些地貧相關信息。

一、概念及分布地區

地中海貧血，簡稱地貧，是因珠蛋白肽鏈合成障礙而導致的溶血性貧血，是一種常染色體隱性遺傳病［1］。由Thomas Cooley 和Pear Lee於1925年首次發現，由於早期病例均來自地中海地區，故稱為地中海貧血。地中海貧血發病主要集中在熱帶和亞熱帶地區，好發於地中海沿岸、美國黑人人群、北非、東南亞和印度次大陸等地區，世界上有4.83%的人口攜帶珠蛋白變異基因［2］。在我國以廣西、廣東、海南、雲南等省發病率較高，致病基因攜帶率可達10%以上［3］。

二、病因及分類

近幾十年來，國內外醫學界對地中海貧血發病機制的研究主要集中在基因變異方面。一個人患地中海貧血，是由於其編碼血紅蛋白的基因發生了致病變異。血紅蛋白是人體紅細胞中負責攜帶氧氣的蛋白，正常成年人的一個血紅蛋白，是由兩個 α 珠蛋白和兩個 β 珠蛋白組成的。α 珠蛋白基因簇位於16 號染色體短臂近端粒的GC 豐富區，每條染色體上均有兩個α 珠蛋白基因；β 珠蛋白基因簇位於11 號染色體短臂中部AT 富集區，每條染色體上只有一個β珠蛋白基因。正常人自父母雙方各繼承2個 α 珠蛋白基因（αα/αα）合成足夠的 α 珠蛋白鏈，自父母雙方各繼承1個 β 珠蛋白基因合成足夠的 β 珠蛋白鏈。地貧是由於珠蛋白基因的缺失或點突變，肽鏈合成障礙引起的，主要分為 α 和 β 地貧兩類。

大多數 α 地貧是由於 α 珠蛋白基因的缺失所致，少數由基因點突變造成，且其癥狀嚴重程度與 α 珠蛋白基因缺失的拷貝數量呈正相關，符合基因拷貝數的劑量效應，即缺失的拷貝數越多，臨床癥狀越嚴重。缺失一個 α 基因拷貝時，臨床上幾乎沒有任何病症；缺失兩個 α 基因拷貝時，會出現輕度貧血；缺失三個 α 基因拷貝時，會出現重度貧血；當四個 α 基因拷貝都缺失時，過剩的 γ 珠蛋白就會自行聚合成4聚體（γ 珠蛋白是胎兒期表達的一種珠蛋白），這種4聚體被稱為BARTS聚合體，BARTS聚合體是黑紫色的聚合物，缺失了4個 α 亞基的胎兒，一般會是死胎，一生下來就表現為全身黑紫色，這種胎兒也被稱為BARTS胎兒，BARTS胎兒即使是活著出生，也會在出生後不久，因為嚴重缺氧而死亡。

大多數 β 地貧是由於 β 珠蛋白基因點突變所致，少數由基因缺失造成。兩個 β 基因拷貝當中，只有一個拷貝有致病變異，而另一個拷貝正常的時候，會出現輕微的貧血，或者沒有臨床癥狀，處於「攜帶者」狀態。當兩個 β 珠蛋白基因拷貝都有致病變異的時候，就會出現地中海貧血癥狀，且根據基因變異的種類不同，患者癥狀的輕重程度也會有所不同。

三、臨床表現

重型：出生數日即出現貧血、肝脾腫大進行性加重，黃疸，並有發育不良，其特殊表現有：頭大、眼距增寬、馬鞍鼻、前額突出、兩頰突出，其典型的表現是臀狀頭，長骨可骨折。骨骼改變是骨髓造血功能亢進、骨髓腔變寬、皮質變薄所致。少數患者在肋骨及脊椎之間發生胸腔腫塊，亦可見膽石症、下肢潰瘍。

中間型：輕度至中度貧血，患者大多可存活至成年。

輕型：輕度貧血或無癥狀。

四、診斷、治療及預防

目前發達國家對地中海貧血的診斷與篩查主要運用基因診斷［4］，我國各級醫院開展地中海貧血實驗室診斷條件尚不完善，目前診斷等級可分為：（1）初步診斷：小細胞低色素性貧血，血常規：Hb降低，MCV、MCH、MCHC降低；（2）重型 β 地貧HbF 明顯升高，可達30%～90%；中間型 β 地貧HbF＞3.5%；輕型 β 地貧HbA2

>3.5%或正常，HbF正常或輕度增加（不超過5%）；重型 α 地貧Hb

Bart成分＞70%，少量Hb

Portland，可出現微量HbH；中間型α地貧出現HbH 區帶，HbH成分佔5%～30%（個別患者HbH成分可小於5%或高達40%），也可出現少量Hb

Bart（出生時Hb

Bart可達15%以上）；輕型 α 地貧血紅蛋白電泳正常，可檢出 ξ 珠蛋白鏈；排除其他疾病；（3）基因診斷：珠蛋白變異確診［5］。

目前國內外對地中海貧血治療分類（1）主要方法：規範性長期輸血和去鐵治療；（2）根治方法：HLA相合的造血幹細胞移植；（3）姑息方法：脾切除術等。

可以通過婚前、孕前、產前的基因篩查有效地預防患有地中海貧血的孩子出生。如果確認有風險的，可以在懷孕兩到三個月的時候，做產前羊水穿刺、或取絨毛膜做基因檢查，以確認胎兒是否患有地中海貧血。

參考文獻：

1. 麥鳳鳴，顏雙鯉．地中海貧血篩查指標的分析評價［J］．中華全科醫學，2013，11(

3) : 350．

2. Rund D，Rachmilewitz E．Beta - thalassemia［J］．N Engl J Med，2005，353(

11) : 1135 -1146．

3. 呂靜，江鈺霞，何才通．地中海貧血篩查指標的分析［J］．廣西醫學，2009，31(

8) : 1107-1108．

4. Old J，Petrou M，Varnavides L，etal. Accuracy of prenatal diagnosis for haemoglobin disorders in the UK：25 years experience［J］. Prenat Diagn ，2000，20（12）：986-991.

5. 劉貴建，孫士鵬．地中海貧血的實驗診斷: 項目和方法的選擇及臨床應用評價［J］．中華檢驗醫學雜誌，2012，35(5) : 385 －389．