多發性骨髓瘤的治療

多發性骨髓瘤（MM）發病率約佔血液系統惡性腫瘤的 10%，對於MM 的治療也經歷了幾個階段，從最初的馬法蘭等細胞毒性藥物的應用，到第一代血管免疫調節藥物沙利度胺，直至蛋白酶體抑製劑硼替佐米的問世，多發性骨髓瘤的總生存（OS）得到了顯著改善。最近幾年，新一代生物靶向藥物卡非佐米、泊馬度胺、帕比司他、ixazomib、elotuzumab 及daratumumab 已經被食品藥品管理局（FDA）批准用於治療複發的多發性骨髓瘤，則進一步改善了 MM 的療效。

適合自體造血幹細胞移植（ASCT ）患者

如何選擇方案？

對於初診患者，接受3-4個周期的誘導治療之後推薦進行幹細胞採集，選用方案中要避免選擇有幹細胞損傷的藥物，通常所推薦方案主要有來那度胺、硼替佐米為基礎方案。如來那度胺聯合低劑量地塞米松方案（Rd）、含硼替佐米的三藥方案，在新診斷的多發性骨髓瘤患者中表現出更高的療效。其餘新藥方案也可作為推薦選擇，如卡非佐米+來那度胺+地塞米松（KRD），除了上述方案，另外一種選擇是多葯聯合化療，如VDT-PACE(硼替佐米、地塞米松、沙利度胺、順鉑、多柔比星、環磷醯胺和依託泊苷)。VDT-PACE 對有侵襲性疾病（如漿細胞白血病或多發髓外漿細胞瘤）的患者顯示出良好療效。第二代蛋白酶體抑製劑 Carfilzomib聯合地塞米松已經作為 2016 年 NCCN 指南推薦方案用於經治 MM 的首選治療，2016 年美國血液學年會上 Wester 教授報道了最新的臨床研究結果，KTd 方案作為誘導及鞏固治療有效提高了患者的完全緩解率。Ixazomib 作為第一種口服蛋白酶體抑製劑在初診 MM 的治療中也顯示出良好療效。來自法國的 Moreau 教授在 2016 年 ASH 會議上分享的研究結果顯示，全口服三葯聯合方案 IRd 作為早期誘導治療以及自體造血幹細胞移植後的鞏固治療安全、方便、有效，維持治療之前可以使 80%的患者達到 VGPR，44%的患者達到 CR。

對於不適合 ASCT 患者的初始治療方案的選擇

由於年齡或並存疾病的原因，部分新診斷的多發性骨髓瘤患者不適合行 ASCT，作為初始治療的主要選擇方案與適合 ASCT 患者的相同之外，尚可推薦下列幾種方案：馬法蘭+潑尼松+沙利度胺（MPT），適用於年齡較大、體質較差、經濟基礎差的患者，。而來那度胺+地塞米松（Rd）方案由於很好的耐受性、方便及有效性，成為治療新診斷的年老患者是一個有吸引力的選擇，Rd 方案的 OS 優於 MPT 方案。

硼替佐米為基礎的方案也是另一個令人滿意的選擇，其中 VMP 方案是一個以硼替佐米為基礎的方案，與 MP 方案相比，VM P 方案顯示了更好的 OS。在 VMP 方案中，用沙利度胺代替代替馬法蘭還沒有表現出優勢；與 VMP 方案相比，VMPT的4葯聯合方案顯示了更好的PFS和OS。

其他新葯的應用情況如何？

泊馬度胺是來那度胺和沙利度胺的一種類似物，在 2013 年被批准用於治療複發難治多發性骨髓瘤。在複發難治多發性骨髓瘤患者中，甚至在來那度胺治療失敗的患者中均有顯著療效；在一項隨機試驗中發現，泊馬度胺+低劑量地塞米松方案治療對其他形式的治療均耐葯的多發性骨髓瘤患者，比泊馬度胺+高劑量地塞米松方案更優越。帕比司他是一種廣泛的去乙醯化酶抑製劑，在 2015 年被批准用於治療之前至少接受過 2種包含硼替佐米和一種免疫調節劑的標準治療方案的多發性骨髓瘤患者。Daratumumab 是一種以 CD38 為靶點的單克隆抗體，在複發難治多發性骨髓瘤中很有前途，在 2015 年，很快被FDA批准用於治療之前至少接受過包含一種蛋白酶體抑製劑和一種免疫調節劑的前三線方案治療的多發性骨髓瘤患者，或者是對一種蛋白酶體抑製劑和一種免疫調節劑雙重耐葯的患者。Elotuzumab 是一種以淋巴細胞信號活化分子 F7（SLAMF7）為靶點的單克隆抗體，已經在複發的多發性骨髓瘤中顯示出活性。其他有前途的藥物包括 isatuximab(CD38 的一種單克隆抗體)、marizomib（一種新的蛋白酶體抑製劑）、oprozomib(一種與卡非佐米相關的口服蛋白酶體抑製劑)；filanesib(一種紡錘體驅動蛋白抑製劑)；dinaciclib(一種細胞周期蛋白依賴性激酶抑製劑)；venetoclax（一種選擇性的 BCL-2 抑製劑）和LGH-447(一種廣泛的 PIM 激酶抑製劑)。這些藥物中的每一種藥物在複發的骨髓瘤中均顯示了單葯活性。

自體造血幹細胞移植的應用

自體造血幹細胞移植（ASCT）提高多發性骨髓瘤的中位 OS 大約 12個月。然而，三個隨機試驗顯示，無論早期進行 ASCT（誘導治療 4 個周期後進行）還是推遲（疾病複發時作為挽救治療）,OS 是相似的。一項由IFM 和 DFIC 管理的近期試驗，在接受 VRD 方案治療和來那度胺維持治療的患者中比較早期和延遲 ASCT，發現早期 ASCT 組的 PFS 有一個顯著的提升，但是，到目前為止，兩組的 OS 沒有顯著差異。兩個隨機試驗發現，與單次 ASCT 相比，兩次 ASCT 有優勢，這種優勢主要在第 1 次ASCT 未獲得 CR 或 VGPR 的患者中發現。然而另外兩個隨機試驗顯示，兩次 ASCT 並沒有顯著改善 OS。雙次 ASCT 可能對診斷時含 del(17p)的適合移植的患者有價值。

異基因造血幹細胞移植的地位

異基因和非清髓性異基因移植在多發性骨髓瘤中的作用有爭議TRM(10%-20%)和高GVHD 發生率，即使是非清髓性異基因移植，其 TRM和 GVHD 的發生率也相當高。儘管異基因移植仍然應該進一步調查，但是對於高危的年輕患者願意接受高的TRM和通過這種治療獲得未被證實的一次更好的長期存活的機會。

移植後的維持治療的意義

關於移植後階段被定義為「鞏固」還是「維持」是有困惑的，但是這只是語意上的區別，沒有從主要問題中分開；主要問題是：移植後需要治療嗎？哪些患者需要接受這樣的治療？用沙利度胺維持治療，在 PFS 和 OS 方面顯示出稍微獲益，但是，缺點是有顯著的非血液學方面的毒性。來那度胺進行移植後維持治療顯示了更好的 PFS，但用來那度胺維持治療增加第二腫瘤的風險是明確的。與用沙利度胺維持治療相比，移植後隔一周用 1次硼替佐米產生更好的 OS，對中危組和高危組患者可能是更加有益的。

雖然治療MM的新葯不斷湧現，但幾乎所有的多發性骨髓瘤患者最終要複發。關於我們是應該採用強烈的多葯聯合策略以完全緩解為目標治療多發性骨髓瘤，還是應該持續控制疾病以強調生活質量及 OS，仍然需要更多的臨床數據去研究。隨著精準治療體系的逐步完善，多種靶向藥物的聯合將引導未來 MM 的治療方向，也終將使更多的 MM 患者從中獲益。

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