如何通俗的解釋 CAR-T 療法的強大與局限？

02-16

最近好多報道 CAR-T 療法的，不是太懂

曾經想系統的回答這個問題，但是這個問題可以作為一篇綜述的題目，所以還是簡單說說吧。如果哪些地方不夠準確請其他答主指出。

首先，強大之處在於CAR在細胞中的表達很好。這是根據CAR的結構決定的。還有，特異性很強。還有，CARCD4細胞和CD8細胞都有殺傷作用。而且，因為是從患者體內取出細胞加工後再作用於同一患者，安全性也很好，不會有排異反應。

缺點是如果CAR T 細胞一直在體內不死，它們會一直持續殺死所有帶有靶點的細胞。常見的靶點有CD19，表達在很多淋巴癌細胞但也表達在正常B 細胞。當CAR 細胞殺死所有淋巴癌細胞後還會繼續殺死B 細胞的。但是新一代的CAR 細胞帶有自殺基因，所以這個缺點應該已經不成問題了。

另一個缺點是CAR 細胞好像只能作用於幾種有限的癌症比如淋巴癌，不是所有癌症都可以的。

最後一個缺點是我好像在哪篇綜述里讀到的，CAR 細胞注射進體內以後過一段時間殺傷效率會降低。可能和腫瘤免疫調節Treg 有關？也可能原因不明，這個記不清了，抱歉。

gyroscope 問自殺基因，很慚愧我真不是很懂。我的工作並不是直接和CAR T 相關，只是稍微懂一些。剛才在pubmed上搜了一下，

J Cancer. 2011; 2: 378–382.

Published online 2011 Jul 1.

PMCID: PMC3133962

Suicide Gene Therapy to Increase the Safety of Chimeric Antigen Receptor-Redirected T Lymphocytes Monica Casucci and Attilio Bondanza

這篇文章里提到了自殺基因

Alternatively to avoiding alloreactivity tout-court, suicide gene therapy proposes to exploit the GVL effect, while having the possibility to switch off GVHD at will

2

. This goal is achieved through the ex vivo
genetic modification of T lymphocytes with a suicide gene, i.e. a gene
encoding for a factor able to convert at a cellular level a non-toxic
prodrug into a toxic compound. During GVHD, the administration of the
prodrug selectively eliminates suicide gene-modified T cells without
interfering with the process of immune reconstitution operated by
unmodified T cells. Suicide gene therapy in the context of HSCT has been
pioneered by our group in the mid-90s with the use of the Herpes
simplex thymidine kinase (Hsv-tk)/ganciclovir (GCV) suicide system

3

. Since then, more than 100 patients have been treated worldwide with Hsv-tk-modified T cells, demonstrating that the strategy is safe and efficacious.

大概翻譯一下，自殺基因是用來減輕或消除移植物抗宿主反應的。目的是通過體外把特定基因轉入CAR T，這個特定基因可以把無害的因子在細胞內合成有細胞毒性的物質。這樣，就可以通過給葯特異性清除體內的CAR T 而不干擾其他免疫細胞重建。

這篇文章提到的Hsv-tk系統是自殺基因的一種，我不知道還有沒有其他基因。在pubmed上搜這樣的文章應該還有很多，很抱歉由於時間關係不能一一列出來。我曾經用過的CAR T 也是這個自殺基因。

gyroscope，希望這個答案可以幫到你。我沒有找到你說的綜述，如果你願意，可以發給我。

再次對答案和翻譯道歉，我沒有翻的很仔細，就大概意思。這個答案是一手抱著孩子一手敲的，請將就看看。

我把我在Quora上的回答出口轉內銷吧What are the major drug targets for leukemia? 簡單的說，CAR T在治療血癌（白血病，淋巴瘤，骨髓瘤）表現出巨大的前景，但在這些癌症領域複製CAR T治療急淋的成功還是會有不少麻煩。

ALL

CAR T治療ALL（急性淋巴細胞白血病）能取得如此巨大的成功是因為ALL有一個非常突出的抗原CD19，這個抗原是B細胞特有的，幾乎所有的ALL都會表達這種抗原。所以針對CD19的CAR T可以取得很好的療效同時不會造成嚴重的脫靶效應。

有時候ALL細胞會不表達CD19，從而對CAR T產生抗性。所以科學家在研究新的抗原如CD22。

AML

急性髓系白血病比ALL麻煩的地方在於，AML細胞表達的很多抗原都是和造血幹細胞共享的。因此針對這些抗原的CAR T會造成造血功能障礙。可能的解決辦法有在治療前抽出部分造血幹細胞作為備用。CD123，CD33是研究的比較多的AML抗原，這些抗原也被造血幹細胞表達。

此外和ALL不同的是，接受CAR T療法的ALL病人可以長期缺乏B細胞，通過接受抗體的注射存活。但病人不能長期沒有造血幹細胞。所以有設想給CAR T細胞轉入自殺基因，這樣治療結束了就可以讓CAR T細胞自殺。

T細胞白血病/淋巴瘤

用CAR T治療T細胞白血病/淋巴瘤會遇到一個問題，CAR T本身就是T細胞，因此讓CAR T攻擊T細胞會造成CAR T細胞自相殘殺。一個做法是尋找正常T細胞沒有的抗原，比如CD30。但CD30隻存在於部分T細胞白血病/淋巴瘤。還有一個辦法就是用CAR NK代替CAR T。

用CAR T/NK治療T細胞白血病/淋巴瘤同樣存在T細胞缺陷的問題。病人沒有B細胞可以通過注射抗體來彌補，但T細胞的免疫功能就無法替代。所以自殺基因也有必要使用。

霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤雖然是B細胞癌變造成的，但有趣的是癌變後的B細胞不再表達B細胞的抗原了，取而代之的是CD30。因此CD30也可以作為霍奇金淋巴瘤的靶點。但CD30也會在部分T細胞上表達，所以也會造成CAR T細胞的自相殘殺，減弱CAR T的療效。

多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤也是很有希望用CAR T治療的。多發性骨髓瘤是漿細胞的癌症。CD138和CD38是骨髓瘤細胞廣泛表達的抗原。CD138不存在於其它免疫細胞，但存在於上皮細胞，所以針對這個抗原可能產生嚴重的脫靶效應。一個以CD138，CD137雙靶點的CAR T在北京進行試驗。CD38也存在於很多淋巴的和髓系的細胞上，因此同樣存在脫靶效應。

B細胞成熟抗原（BCMA）是目前最有前途的靶點。BCMA只存在於淋巴細胞系，是成熟的漿細胞表達的抗原。美國Bluebird Bio在最近的試驗取得了78%的應答率。

CS1也是一個很有希望的靶點。CS1存在於漿細胞和大部分的骨髓瘤細胞上，在其它淋巴細胞，單核細胞，樹突狀細胞也有少量的表達。一個潛在的問題是T細胞上也有CS1，所以也會面臨自相殘殺的問題。基於CS1的CAR T和CAR NK也在進行試驗。

我非常推薦Carl June寫的這篇綜述Going viral: chimeric antigen receptor T-cell therapy for hematological malignancies. Carl June是賓夕法尼亞大學的教授，是CAR T療法的開創者。2011年被CAR T治癒的女孩Emily Whitehead用的就是Carl June開發的CAR T。我這篇回答就是參考了這篇綜述。

首先先談談腫瘤的免疫逃逸。看下面的那個圖，一個腫瘤，有綠色的腫瘤細胞也有灰色的腫瘤細胞。其中綠色的腫瘤細胞可以產生被免疫細胞識別的抗原，而灰色的腫瘤則很少、或者幾乎不產生抗原，不能被免疫細胞識別。腫瘤進化出三種機制來逃避免疫系統的追殺。

第一種是抗原丟失，就是暴露給免疫細胞的綠色腫瘤細胞丟失乾淨了，只剩下灰色的腫瘤細胞不能被很好地識別。
第二種機制是免疫原性丟失，這裡最常見的機制是腫瘤細胞通過表達PD-L1等免疫抑制分子，告訴免疫細胞我是自己人，不要打我。
第三種機制是腫瘤細胞誘導了免疫抑制白細胞幫助他們，打造出了一個抑制免疫細胞發揮功能的微環境。這些腫瘤免疫逃逸的機制，也為治療腫瘤提供了很好的途徑，其中之一就是PD1這個藥物，通過阻斷PD-1或PD-L1抗體，來保證免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。

既然T細胞是人體的防禦系統，為何它們不能很好地行使功能，攻擊免疫細胞呢。我們知道T細胞分為兩類，一類是表達CD8抗體的細胞毒性T細胞，另一類是表達CD4的輔助T細胞和調節性T細胞，它們之間相互協調，是免疫系統重要的組成部分。但是T細胞不能識別遊離的抗原，而且T細胞受體與抗原間的親和力較低，這個特點給了腫瘤逃逸的機會。

那麼我們能不能改造一下T細胞，使得它們更好地識別腫瘤細胞，並能快速地活化，發揮抗腫瘤的效果？答案是可以的，這也就是嵌合抗原受體T細胞，CART的思路。通過基因工程的技術把能特異性識別腫瘤抗原的受體表達在T細胞表面，這讓T細胞對腫瘤抗原的識別突破了抗原呈遞、及組織相容抗原複合體的限制，也能最大限度地活化T細胞。

CART的製備流程有以下幾個步驟，第一是從患者身體里採集T細胞，第二步是對T細胞進行活化，第三步是最為關鍵的，也就是通過一些病毒把嵌合抗原受體轉入T細胞內，使其表達到T細胞表面，這個T細胞就成立帶著GPS導航的T細胞，可以精確地跑到腫瘤細胞那裡，發動自殺性襲擊。然後對這些T細胞體外培養，大量擴增CART細胞，一般一個病人需要幾十億，乃至上百億個CART細胞，體型越大，需要的細胞越多。最後一步是把CART細胞輸入到患者體內，並且要進行密切監控，尤其是前幾天的副反應，如細胞因子風暴，CART細胞殺死癌細胞會在瞬間局部產生大量細胞因子，引起驚人的免疫反應，臨床表現是病人高燒不退，控制不好會有生命危險，這是需要非常小心的。

CART技術在白血病領域引起了極大的轟動，有30位白血病病人，經歷了各種可能的治療方法，包含化療、靶向治療、骨髓移植，但不幸都失敗了。他們參與了CART的臨床，這些患者的27個癌細胞治療後完全消失，20位病人半年以後複查，仍然沒有任何癌細胞。最開始治療的這個小女孩，現在已經兩年多了，複查體內仍然沒有任何癌細胞。因此CART塑造了奇蹟，目前已有62項臨床試驗再開展，相信未來一定會有更多的奇蹟。

沒有任何一項技術是完美的，包含CART，它的問題主要是以下幾點。實體瘤效果不是很好，如肺癌、肝癌效果是不如白血病的，主要的原因是實體瘤的異質性遠遠高於血液腫瘤。再就是脫靶效應，即屬於的T細胞不能很好地識別腫瘤細胞。以及剛才提及的細胞因子綜合征，和費用問題。

當然，對於這項技術，我們也需要給予它時間，未來可能會發現更多的腫瘤特異性抗原，以及提高轉染的效率。在對抗細胞因子風暴上，則精確調控CART的活性，以及開發更多的嵌合抗原受體細胞，如把識別的受體植入至NK細胞、CIK細胞等。時間會給這個技術機會，也會終究給患者帶來益處。

CAR-T，中文名叫做嵌合抗原受體T細胞療法，就是提取患者體內的淋巴T細胞，通過轉基因技術把嵌合抗原受體表達在這些T細胞表面，等於給這些T細胞安裝了殺滅癌細胞的制導裝置，然後將這些T細胞回輸患者體內。這些T細胞就像導彈一樣定點攻擊癌變的B淋巴細胞（嵌合抗原受體會特異性和B細胞表面的CD19結合），從而殺滅癌細胞。

目前來說，CAR-T很有前景。它的適用範圍，我前面的描述就很清楚了，適合一些B細胞惡變的急性、慢性淋巴細胞性白血病。因此只適合一部分的血液腫瘤，特別是兒童，不適用於實體腫瘤。

科學家已經在一些小規模的臨床試驗發現CAR-T的不錯療效。CHOP試驗提示30名患者里有27名完全緩解——也就是說體內找不到癌細胞了。另一個POB試驗提示，14名患者（總共20名）實現完全緩解。目前看來完全緩解率可達70%-90%。

由於兒童的白血病對化療都比較敏感，CAR-T並不建議用做一線療法。只有那些化療後或者骨髓移植後複發的兒童才適合。

CAR-T也有副作用，最多見的是細胞因子釋放綜合征。表現為高燒、低血壓。不過大多數比較輕微，能夠通過治療來緩解。

來源：http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells

謝邀，我真不會

優點是靶向治療，目前主要是針對白血病，第一例治癒的病人艾米莉到現在都沒有複發哦！缺點是不一定有響應，目前比較高的只有30%，就是最多對30%的病人有效，可是還有細胞因子風暴，這個副作用比較可怕……目前為止，有一定概率的病人會複發，好可憐！現在的技術幾乎對實體腫瘤無效，那就像一個堅固的堡壘，這也是針對白血病有療效的原因，未來可以結合外科手術開攻克實體腫瘤

謝邀。最近一直在準備各種考試，許久不上知乎，剛剛看到，抱歉。對CAR-T一直沒有系統研究過，目前了解的就是CAR-T屬於免疫治療的一種，對血液腫瘤有一定的優勢，比如B細胞白血病、B淋巴細胞癌等，對實體瘤基本無效。與之相關的研究正在進行中，希望能有所突破。

不了解

這方面沒有研究，不能回答。

CAR-T局限性比較大，一是使用範圍局限在非實體瘤中，二是容易複發，三是同樣會帶來一些免疫方面的不良反應。個人認為不如去關注PD-1/PD-L1領域，PDL相關研究現在處於更火爆的階段，融資千W級別是不難的事，資本流嚮往往代表了技術前景。

瀉藥，窩偏外科，抱歉。

通過激發人體自身的免疫能力來對抗腫瘤是優勢，但是個體差異大，沒有辦法統一生產，是局限性；劑量不當容易造成因子風暴導致死亡，是風險，隨著技術進步局限或風險都可能會逐步減少，這是希望

謝邀。我們醫院有這個療法，但是我還沒接觸過，抱歉了。

邀請我

但是我不會答！(???ω???)