神經系統疾病生物療法研究進展

作者：Aggiechen

在過去的幾十年里，由於缺乏成功的治療干預和逐漸增加的患者數量，神經系統疾病已經成為越來越重要的醫療需求未滿足的領域。受限於對中樞神經系統功能的認知，發展新的治療策略對抗神經系統疾病仍是巨大挑戰。然而，廣泛的研究提高了我們對神經疾病發病機制的認識，為一些成功的治療干預鋪平了道路。儘管取得了這些進展，但仍迫切需要開發能夠治療疾病或提高目前使用的CNS藥物療效的治療藥物。為此，生物葯被視為極具前景的藥物。

阿爾茨海默病(AD)

AD是一種漸進性神經退行性疾病，始於記憶喪失逐漸進展為嚴重的認知障礙，AD占所有痴呆症的70-80%，其神經病理學特徵主要表現為：澱粉樣斑塊(Aβ斑塊)和神經原纖維纏結(NFTs)。目前可用的AD治療方法是神經遞質調節劑，如乙醯膽鹼酯酶抑製劑和N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)調節劑，不過現有治療手段都不是針對AD發病根源。靶向Aβ和NFTs的生物療法的研究可追溯到1999年Schenk等發現Aβ-肽主動免疫可阻止幼鼠或延緩老年大鼠腦中Aβ斑塊的形成。此後靶向Aβ主動或被動免疫的抗體成為研究熱點。包括最早的bapineuzumab和solanezumab，遺憾的是這兩個抗體因III期臨床未達主要終點而終止。目前處於臨床前或臨床研究的單抗如表所示。

Aβ肽C-末端區域能激活輔助性T細胞2型反應並引發自身免疫性腦炎，因此，為了避免炎症和Aβ特異性毒性T淋巴細胞活化，Aβ肽的B淋巴細胞表位疫苗及其他一些疫苗目前正在臨床開發中。

肌萎縮側索硬化症(ALS)

ALS，也被稱為漸凍人症、盧伽雷氏症，是一種緩慢漸進的、但最終致命的神經退行性疾病，其特徵是中樞神經系統的運動神經元逐漸退化並最終導致死亡。迄今ALS仍無有效的治療方法，目前可用的治療方法僅僅集中於緩解癥狀以改善ALS患者的生活質量。隨著對ALS病理研究的深入以及新生物技術的崛起，生物療法為治療ALS提供了一個極具希望的策略。細胞療法通過將幹細胞轉移至ALS病灶區並提供保護因子，抑制炎症或替換受損細胞而達到治療的目的。目前，一些臨床研究正在評估幹細胞治療的安全性和有效性。除此之外神經營養因子、基因產品以及抗體等也在開發中。

帕金森病(PD)

PD是世界上第二常見的神經退行性疾病，其特徵是在大腦中的黑質紋狀體通路多巴胺能神經元進行性丟失。目前PD治療藥物主要是疾病癥狀性治療藥物，如：左旋多巴、多巴胺激動劑、單胺氧化酶B(MAO-B)抑製劑、膽鹼酯酶抑製劑、兒茶酚- o -甲基轉移酶抑製劑、抗精神病藥物和選擇性5-羥色胺5-HT2A拮抗劑可以改善PD患者的運動功能、認知和行為障礙。但尚無疾病修飾治療藥物。

α-突觸核蛋白(α-Syn) 與帕金森病的發病機制和相關功能障礙密切相關，是一種在中樞神經系統突觸前及核周表達的可溶性蛋白質，是路易小體病變的特徵性標誌物。Affitope? PD01是α-突觸核蛋白(α-Syn)疫苗，帕金森病小鼠模型中可降低腦α- Syn水平並且減少神經元丟失。神經幹細胞替代療法作為一種潛在的神經修復治療已被研究，但臨床前研究發現存在併發症如運動障礙、α-Syn侵入到移植細胞等。近年來基因療法也有報道。

多發性硬化症(MS)

MS是一種慢性炎症性疾病，它影響神經軸突髓鞘，阻礙中樞神經系統區域間信號傳導。此外，在MS患者腦中發現，自身反應性淋巴細胞可破壞血腦屏障(BBB)緊密連接蛋白，並轉移到到中樞神經系統誘發炎症性神經病理改變。雖然對MS的治療可以減少MS發作，但長期預防仍然是一個問題。因此，需要新的改良藥物來有效治療MS。目前MS的治療選擇包括疾病修飾療法如干擾素(IFN)，醋酸格拉替雷，單克隆抗體和1-磷酸鞘氨醇受體調節劑等。IFN-β通過平衡腦內促炎細胞因子和抗炎細胞因子的表達，減少血腦屏障中炎症細胞的數量，減少神經元的炎症反應，增加神經生長因子，改善神經元存活率，從而降低MS患者的複發率。除此之外一些人源化單抗也被批准用於治療MS。Natalizumab靶向免疫細胞胞間粘附分子，通過影響整合素α4的活性阻止免疫細胞穿過BBB，起到保護神經系統的作用。

單抗已有上市產品，還有很多處於臨床研究階段，例如tositumomab和rituximab單抗擴展MS適應症，CD20單抗ofatumumab等。幹細胞治療和基因治療為MS患者提供了新選擇，造血幹細胞移植可降低約70% MS患者疾病進展，並顯著降低複發率。質粒載體(BHT-3009)是可表達全長的人類髓鞘鹼性蛋白的DNA質粒，臨床顯示出降低腦損傷以及患者複發率的效果。

腦卒中(Stoke)

腦卒中是世界第二大致死原因和成人致殘的最常見原因，是由於腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一種急性腦血管疾病，包括缺血性和出血性卒中。目前臨床治療方法的治療窗窄，卒中治療的神經保護作用有限。重組組織型纖溶酶原激活劑(tPA)是FDA批准的唯一用於臨床卒中治療的藥物，tPA可激活纖溶酶原成為纖溶酶。不過由於其狹窄的治療窗(癥狀發作後4.5小時內)而限制了使用。已有神經保護生物療法如靶向淋巴細胞粘附蛋白的單抗和細胞療法在動物卒中模型表現出療效。

小結

幾十年來治療神經系統疾病已被公認為是藥物研發領域的一項極具挑戰性的任務。雖然生物療法在腫瘤、自身免疫疾病和炎症疾病等領域的應用已實現了對多種疾病的高度特異性治療，但在神經系統疾病中尚未出現革命性的進展。生物療法顯示出在治療神經系統疾病方面的前景。幾種類型的生物製品已被用於神經系統疾病的基礎研究與臨床試驗，但除了少數治療MS的單抗被批准上市外其他生物製品都沒有被批准應用於臨床。儘管尚無批准的藥物，但單抗用於治療AD和PD已取得重要進展，細胞和基因療法也在治療腦卒中和ALS方面表現出有效性。治療神經系統疾病的生物藥物研發失敗的常見原因是進入CNS系統的生物藥物難以達到有效劑量，這一挑戰需要更好地理解疾病病理以及生物製劑技術。

中樞神經系統傳統上被視為免疫特權(或免疫隔離)部位，血腦屏障可以阻止細胞和其它分子的自由擴散，並且神經系統疾病發病機制複雜，如神經退行性疾病進程緩慢，癥狀可能在幾年後出現。因此，這些疾病治療成敗可能與干預時機有關，而不是干預效力。考慮到這一點，應避免對神經系統疾病治療中某些生物藥物的失敗作出早期判斷，需進一步研究了解疾病進展並確定最佳干預時機。

參考：Hisham Qosa & Donna A. Volpe (2018): The development ofbiological therapies for neurological diseases: moving on from previousfailures, Expert Opinion on Drug Discovery, DOI: 10.1080/17460441.2018.1437142