重大突破！奧拉帕利獲批用於BRCA突變的HER2陰性轉移性乳腺癌治療

近日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准Lynparza（奧拉帕利）用於治療攜帶胚系BRCA基因突變（gBRCAm）、且人類表皮生長因子受體2（HER2）為陰性的轉移性乳腺癌患者。

這是奧拉帕利在美獲批的第三個適應症。在美國，奧拉帕利已被用於治療近4000名晚期卵巢癌患者，而此次新適應症的獲批，為廣大BRCA突變的乳腺癌患者帶去了新的福音，必將重新定義晚期乳腺癌的治療路徑。

什麼是胚系BRCA突變？

乳腺癌的發生髮展是遺傳因素、激素水平、免疫狀態、生理條件、生活習慣、環境等多因素的結果，這些因素導致正常細胞的基因突變，誘導癌基因的激活或抑癌基因的抑制。

與乳腺癌相關的基因突變最著名的就是胚系BRCA突變，研究發現：BRCA胚系突變是來自於生殖細胞的突變，會遺傳至下一代，因此攜帶BRCA胚系突變的卵巢癌具有明顯的家族遺傳傾向。

因此乳腺癌患者和存在高危因素的人群都應建議進行BRCA基因的檢測。

NCCN指南對於BRCA突變檢測建議：

• 家族中已經明確有有害BRCA1/2突變；
• 乳腺癌發病年齡較早( ≤45 歲) ；
• 年齡≤60 歲的三陰性乳腺癌；
• 乳腺癌原發灶≥2 個；
• 任何年齡的乳腺癌並伴有≥1位近親的乳腺癌診斷年齡≤50歲，或≥1位近親在任何年齡被診斷為卵巢癌，或≥2位近親在任何年齡被診斷乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌，或來自高風險家族;
• 男性乳腺癌；

BRCA基因分為BRCA1和BRCA2，是兩個重要的抑癌基因，分別位於人類細胞核第17和13染色體上。它們產生的蛋白用於修復DNA損傷，對維持細胞的基因穩定性起到了重要作用。如果它們中任何一個基因發生突變或改變，DNA的損傷就可能無法正確修復，使得細胞穩定性受損、更可能發生額外的基因改變而導致癌症的發生。

BRCA基因最著名的攜帶者大概要數好萊塢女星安吉麗娜·朱莉。由於檢出其攜帶了遺傳自母親的BRCA基因，她患乳腺癌和卵巢癌的風險高達87%和50%，於是朱莉選擇先下手為強，在37歲時預防性切除雙側乳腺，39歲又預防性切除了卵巢，震驚世界！

什麼是「HER2陰性乳腺癌」和「三陰乳腺癌」？

驅動乳腺癌生長的三種受體分別是雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER-2）。乳腺癌患者在確診時會進行這三種受體的檢測，根據受體以及基因突變情況將乳腺癌分為管腔Luminal A、Luminal B、HER2陽性、三陰乳腺癌四種類型。

HER2陰性乳腺癌，則是指不存在HER2過表達的乳腺癌類型。其中又有一部分患者，不僅沒有HER2的過表達，連ER和PR也是陰性，這就是人們聞之色變的「三陰乳腺癌」。著名歌手姚貝娜就是被三陰乳腺癌奪走了年輕的生命。

三陰乳腺癌約佔所有乳腺癌的15-20%，多見於年輕患者，複發幾率和遠端轉移幾率均高於非三陰乳腺癌。而且由於缺乏有效的治療，目前只能進行放化療治療，預後很差。

什麼是轉移性乳腺癌？

轉移性乳腺癌是乳腺癌最晚期的階段。在這一階段，癌細胞已擴散到乳房以外的其他部位，最常見的是肺部、腦部和骨骼。

過去三十年里，儘管相關治療方案有所增加，但目前尚沒有能夠治癒轉移性乳腺癌患者的藥物。在確診後，存活期超過5年的患者僅有26.9％。因此，治療的主要目的是儘可能延緩疾病進展，改善或至少維持患者的生活質量。

奧拉帕利療效如何？

此次FDA批准奧拉帕利用於攜帶BRCA突變、HER2陰性的轉移性乳腺癌，是基於該藥物的OlympiAD III期試驗數據。

OlympiAD是一項隨機、開放性、多中心的III期試驗，旨在評估奧拉帕利片劑（300mg，每日兩次）對照「醫生選擇」的化療方案（卡培他濱、長春瑞濱或艾瑞布林），治療HER2陰性轉移性乳腺癌伴有胚系BRCA1或BRCA2突變患者的療效和安全性。

來自歐洲、亞洲、北美和南美19個國家的302位患者參與了試驗。他們中有約一半的患者（152人）為雌激素或/和孕激素受體陽性，另一半的患者（150人）為三陰性。有205位患者被分配至奧拉帕利治療組。

這些患者在入組臨床試驗之前，均在新輔助治療、輔助治療或轉移治療環境中接受過蒽環類（除非存在禁忌）和紫杉類化療，且先前用於治療轉移性疾病的化療方案不超過兩項。激素受體陽性患者需要接受過至少一種內分泌藥物治療，且在內分泌治療期間疾病進展，或者被證明不適合接受內分泌藥物治療。先前採用內分泌藥物的治療方案不被視為先前使用過的化療方案。

試驗結果表明，與化療組相比，奧拉帕利顯著延長了患者的無進展生存期2.8個月（中位7.0個月vs 4.2個月），將疾病進展或死亡風險降低了42％；存在可測量病灶的167名患者服用奧利帕利，客觀緩解率達到了59.9％，而化療組66位患者的客觀緩解率僅為28.8％，其中，奧拉帕利組患者的完全緩解率高達9％，而化療組僅為1.5％。

安全性方面，3級以上副作用比例，奧拉帕利組36.6%，化療組50.5%。考慮到參與試驗的都是複發或耐葯的患者，缺乏有效治療手段，預後很差。這樣的改善是很有意義的。

OlympiAD試驗的相關數據已在2017年6月的《新英格蘭醫學雜誌》上發表。

奧拉帕利是個什麼葯？

奧拉帕利已經是卵巢癌患者心目中的「神葯」，這款阿斯利康公司的明星藥物，已於2014年年底獲批在美國上市，成為全球第一個上市的PARP抑製劑。

FDA批准的適應症為用於既往至少經3次化療治療失敗的BRCA胚系突變晚期卵巢癌患者的治療。2017年8月，FDA擴大了奧拉帕尼的適應症，批准用於對鉑類藥物化療有應答（不論是否存在BRCA檢測突變）的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌患者的二線維持治療。

接受奧拉帕利治療的患者最常見的不良反應（≥20％）包括噁心（58％）、貧血（40％）、乏力（包括虛弱）（37％）、嘔吐（30％）、嗜中性粒細胞減少症（27％）、呼吸道感染（27％）、白細胞減少（25％）、腹瀉（21％）和頭痛（20％）。

在OlympiAD III期試驗的奧拉帕利治療組中，中止治療的患者比例為5％，而化療組為8％。

奧拉帕利為何有效？

奧拉帕利屬於PARP抑製劑，顧名思義，它的作用是抑制PARP蛋白的功能。PARP和BRCA是細胞內負責修復DNA突變的兩類主要蛋白，是守護我們細胞健康的「左右護法」。

BRCA1/2基因和PARP分別負責一條DNA修復途徑，如果癌細胞存在BRCA1/2基因突變（原則上胚細胞突變和體細胞突變都可以），同時再使用奧拉帕利等PARP抑製劑將另外一條DNA修復途徑阻斷，則兩條DNA修復途徑都阻斷了，DNA不能及時修復，癌細胞就凋亡。而正常細胞即使遇到PARP抑製劑後，由於BRCA蛋白還在，所以仍能比較正常地修復DNA，能活下來。

奧拉帕利撕開「難治型轉移性乳腺癌」的裂縫

轉移性乳腺癌是乳腺癌最晚期的階段，治療手段的局限性導致患者的5年生存率僅為26.9%，特別是對於被認為極為兇險且容易發生轉移的三陰性乳腺癌，目前尚無顯著療效的治療方式，主要靠化療，內分泌治療和分子靶向治療效果甚微，患者的生存時間往往較短，而靶向口服藥奧拉帕利新適應症的獲批意味著三陰性轉移性乳腺患者有了新希望。

此外，這對於HER2陰性、ER和PR呈陽性的患者來說也是一個好消息，因為如果這類患者的BRCA基因檢測結果呈陽性，那麼也可能適合使用奧拉帕利進行治療。

乳腺癌和卵巢癌是這類PARP抑製劑目前的主要舞台，但它的價值遠不止於此。

• 一方面，BRCA突變腫瘤廣泛存在，包括前列腺癌、輸卵管癌，肺癌、胰腺癌等。
• 另一方面，即使沒有BRCA突變的患者也可以獲益。PARP抑製劑對有「同源重組缺陷」的腫瘤都可能起效，BRCA突變腫瘤只是其中一部分。科學家已經發現了很多「類似BRCA突變腫瘤」，它們本身沒有BRCA基因突變，但發病分子機制類似，也適用PARP抑製劑。

此外，BRCA基因突變檢測將成為治療腫瘤的關鍵步驟。對腫瘤患者進行BRCA突變檢測，有助於更好地進行預後的判斷、靶向藥物的選擇、化療方案的選擇、家族遺傳史患者親屬的風險評估，幫助醫生根據患者的基因特點來選取更精準的治療方案。

目前，奧拉帕利正被用於一系列「同源重組缺陷」型腫瘤的治療研究。毫無疑問，越來越多患者會從PARP抑製劑這類新葯中受益。

期待聽到更多的好消息，惠及更多的病友！

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參考文獻

1.FDA approves first treatment for breast cancer with a certain inherited genetic mutation. FDA News Release January 12, 2018

2. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New England Journal of Medicine. June 4, 201