里程碑式的突破：CAR-T治療惡性淋巴瘤

一.KTE-C19獲批治療惡性淋巴瘤

Kite Pharma是著名葯企吉利德科學的子公司，其領先的明星產品KTE-C19是一款靶向CD19抗原蛋白的CAR-T藥物。

CAR-T療法的概念最早來自於Zelig Eshhar教授，他提出將抗體的輕重鏈連接到T細胞表面TCR的恆定區上，隨後又將scFv（T細胞表達的抗體單鏈的的可變區）替換輕重鏈，避免了多次重複的轉基因，這就是第一代CAR-T療法。

其實質是將嵌合抗原受體（CAR）導入T細胞中從而產生腫瘤特異性識別的T細胞。一旦T細胞表達這種受體，便可用單個融合分子與抗原進行特異性結合併激活T細胞。這一技術最重要的一點是，能夠在相對較短的時間內產生大量有腫瘤殺傷效力的T細胞，從而使得這一技術走向臨床。

迄今為止，CAR-T技術已經發展到了第三代，最成功的莫過於選擇CD19這個B細胞抗原做靶標了，CAR-T的光芒註定開始閃耀，在慢性粒細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤中取得了顯著的療效。

2017年8月30日，FDA做出決定，批准諾華公司的突破性CAR-T新葯Kymriah（曾用名CTL019），治療兒童和25歲以下年輕成人中複發或難治性的急性B細胞型淋巴性白血病（ALL）患者，這是全球首個獲批的CAR-T療法。（劃時代重磅：全球第一款CAR-T療法獲批）

2017年10月18日，美國FDA批准了KTE-C19用於治療複發和頑固性高惡性細胞淋巴瘤，包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤、縱隔細胞淋巴瘤、高惡性淋巴瘤和轉化型的瀰漫性大B細胞淋巴瘤。這是繼Kymriah獲批後，CAR-T的又一個里程碑。

KTE-C19的獲批基於發表於《NEJM》的關鍵性2期臨床試驗ZUMA-1。入組110名罹患複發或頑固性高惡性淋巴瘤患者，這些患者至少已經接受了兩種和兩種以上的化療方案。

結果表明，治療後12個月患者的完全緩解率為54%，部分緩解率為28%，總緩解率為82%。在平均15.4個月的隨訪期間，40%的患者繼續保持完全緩解。治療後18個月，患者的總生存率為52%。

二. CAR-T治療惡性淋巴瘤的三項關鍵臨床試驗

1、ZUMA-1

ZUMA-1的治療方案：預處理低劑量的環磷醯胺/氟達拉濱，然後一次性回輸 CAR-T細胞（KTE-C19）劑量200萬/kg。結果顯示：

• 65歲以上患者緩解率為92%，65歲以下患者為79%。
• 淋巴瘤大於10cm的緩解率為71%，小於10cm的為85%。
• 淋巴瘤細胞ABC型的緩解率為76%，GCB型為88%。各亞組均有一致性獲益。

ZUMA-1試驗中，常見的3級和4級的副作用是：中性粒細胞低、貧血、血小板低、感染、細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經系統併發症。其中4名患者死亡，2名死於淋巴瘤進展，2名死亡時有神經系統併發症。因CRS和神經性副作用，47%的患者需要托珠單抗，27%的患者使用了地塞米松。

2、JULIET

在同一期的NEJM，賓夕法尼亞大學一個回顧性病例系列報告了CTL019/tisagenlecleucel對淋巴瘤的治療。瀰漫性大B細胞淋巴瘤的14名患者有6名（43%）達到了完全緩解。在平均28.6個月的隨訪期間，86%的患者保持繼續緩解。

關鍵性的多國多中心2期臨床試驗JULIET正在測試CTL019/tisagenlecleucel對複發和頑固性惡性B細胞淋巴瘤的治療效果。

JULIET的預處理方案：73%用環磷醯胺/氟達拉濱，19%用bendamustine。一次性回輸CAR-T細胞（tisagenlecleucel）。入組144名患者，結果顯示：治療後3個月，完全緩解率為32%，部分緩解率為6%；治療後6個月，完全緩解率為30%，部分緩解率為7%。

JULIET 試驗中，86%的患者有3級和4級副作用；CRS總發生率58%。其他毒性為3級和4級的有：神經系統12%，造血系統27%，重度感染20%。3名患者死於淋巴瘤進展，沒有患者直接死於CAR-T細胞治療。因CRS和神經性副作用，15%的患者需要托珠單抗，11%的患者使用了激素。

3、TRANCEND

JACR017是Juno的CAR-T藥物，同樣靶向CD19。針對複發和頑固性惡性B細胞淋巴瘤，JACR017的早期臨床試驗證明：環磷醯胺/氟達拉濱預處理的完全緩解率是50%，總緩解率是72%；只用環磷醯胺預處理的完全緩解率只有8%，總緩解率50%。

JACR017剛剛發布的1期臨床試驗TRANSCEND全部採用環磷醯胺/氟達拉濱預處理方案，一次性回輸CAR-T細胞（JACR017）。結果顯示：3個月後的完全緩解率是68%，總緩解率是78%；6個月後的完全緩解率是54%，總緩解率是68%。

JACR017正處於多中心2期關鍵臨床試驗治療中。治療方案以環磷醯胺/氟達拉濱為預處理，按患者體重一次性回輸CAR-T細胞。嚴重的細胞因子釋放綜合征和中樞神經副作用的發生率分別為2%和15%。

三.CAR-T有望成為瀰漫性大B細胞淋巴瘤的二線治療方案

瀰漫性大B細胞淋巴瘤的首選治療方案是R-CHOP，完全緩解率在80%左右，部分緩解率為15%左右；然而5年內的複發率是40%左右，5~10年仍有5%~10%的複發可能性。

15%部分緩解和複發的患者，需要2次化療，2次化療的總緩解率只有50%左右，其後可以自體骨髓幹細胞移植，自體移植後仍有40%複發。這些複發的患者和那些化療2次沒有緩解的患者，預後非常差，中位總生存期只有6.3個月。

KTE-C19為這些不幸的患者提供了希望，ZUMA-1的臨床試驗結果證實了CAR-T在淋巴瘤治療中的作用。

針對瀰漫性大B細胞淋巴瘤治療，CAR-T細胞治療正在從3線或4線走向2線治療。對第一次複發或對R-CHOP沒有完全緩解的瀰漫性大B細胞淋巴瘤，自體骨髓移植還是自體CAR-T細胞治療更有效？

ZUMA-7將通過隨機分組的3期臨床試驗，比較自體CAR-T細胞治療和自體骨髓移植的療效，在不遠的將來就會有答案，讓我們拭目以待！

CAR-T細胞治療是個體化的治療，需要每個患者單獨製備，成本高昂。Kymriah一個療程的價格將是47.5萬美元，KTE-C19一個療程的價格估計是37萬美元，加上治療費用和對副作用的處理，最後的總治療費用可能在100~150萬美元。

對於一個普通家庭來說，這絕對不是一個平易近人的數字，患者家庭難以承受是不爭的事實。我們衷心的希望，隨著更多更安全有效的CAR-T走入臨床，治療成本能夠降低，更多的患者可以從中受益。

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參考文獻

1.Novartis receives first ever FDA approval for a CAR-Tcell therapy, Kymriah(TM) (CTL019), for children and young adults with B-cellALL that is refractory or has relapsed at least twice.

2. FDA approval brings first gene therapy to theUnited States.

3.Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma.N Engl J Med 2017

4. Schuster SJ, Svoboda J, Chong EA, et al. Chimeric antigen receptor T cells in refractory B-cell lymphomas. N Engl J Med 2017

5. Siddiqi T, Abramson JS, Li D, et al. Patient Characteristics and Pre-Infusion Biomarkers of Inflammation Correlate with Clinical Outcomes after Treatmentwith the Defined Composition, CD19-Targeted CAR T Cell Product, JCAR017. ASH Proceeding Abstract #193, December 2017, Atlanta, GA.