案例：貝伐單抗聯合培美曲塞治療ALK陽性晚期肺癌效果顯著？

02-15

ALK基因編碼間變性淋巴瘤激酶，是非小細胞肺癌的一個主要的驅動基因突變，突變頻率在5-8%左右，在年輕的、非吸煙肺癌患者中比較常見。

一般通過免疫組化、二代基因測序、原位免疫熒光雜交技術（FISH）來檢測ALK基因的重排情況，ALK陽性的肺癌患者可以使用靶向藥物如克唑替尼、二代靶向藥物艾樂替尼、色瑞替尼等。

但是病人使用一段時間之後會出現獲得性耐葯，這個時候往往通過化療來進行後續治療，甚至可能會通過間隔一段時間的化療，讓之前耐葯的靶向藥物重新有效。但是該使用什麼樣的化療方案呢？是否需要在化療中添加抗血管生成的靶向藥物貝伐單抗呢？今天給您編譯的一個案例文章來闡釋下這個問題。

之前的研究發現，EGFR突變陽性的病人比EGFR突變陰性的病人使用貝伐單抗獲益更好，表現在更長的無進展生存時間。相比EGFR突變的病人，ALK重排陽性的肺癌患者中有較多的血管內皮生長因子-A產生。但是目前對於ALK陽性的肺癌病人使用抗血管生成靶向藥物的有效性，目前不是很清楚。

現在通過一個案例，然後再通過一定的文獻回顧來盡量去闡釋這個問題。

案例分享

案例是一名55歲的非吸煙亞裔女性，2013年10月，因為一個月的乾咳而在社區醫院就診，胸部CT掃描發現了一個肺部結節，大小為2.5厘米×5厘米，腋下淋巴結腫大。沒有發現腦、肝臟、骨的轉移，對病灶進行穿刺活檢之後，診斷為肺腺癌，分期為IIIA期。

患者首先使用了兩個療程的多西紫杉醇和順鉑的化療，並同步進行了放射治療。兩個療程之後發現新的轉移灶，重新評估後進行的分子診斷髮現EGFR基因沒有突變，但是免疫組化顯示ALK是強陽性表達，通過FISH再次驗證了是EML4-ALK基因融合突變。

2014年1月，患者開始使用一代ALK靶向藥物克唑替尼，計量為250mg，每天兩次。左下葉原發灶和右上葉轉移灶在一個月之後消失，病情穩定的狀態持續到2014年6月，這個時候發現了肝部轉移灶。於是開始通過微波消融來治療轉移病灶，保持繼續服用克唑替尼，直到2014年8月，肝部病灶再次變大。也就是克唑替尼吃了8月左右的時間。

2014年10月，患者開始使用ALK的二代靶向藥物色瑞替尼，一天一次，每次750mg，一個月之後肝部轉移灶顯著縮小，達到了部分緩解。然後患者出現了急性肝功能損害、嚴重的腹瀉等不良事件，於是將色瑞替尼的計量降低至400mg每天，雖然沒有其他的轉移病灶，但是病人在2015年3月因為肝轉移病灶進展而停止治療。

2015年5月病人對肝部病灶進行穿刺活檢，發現了3個耐葯基因突變，分別是C1156Y、D1203N、L1198F突變，我們對比下圖可能會看出，同時具備這三種突變，好像目前上市的ALK抑製劑效果都不是很好了。

2015年5月11日，病人開始使用培美曲塞聯合貝伐單抗的治療。

2個療程的化療之後，肝部轉移病灶顯著縮小，肺部、腦部也沒有出現新的轉移病灶。病人對治療產生了部分應答（PR）。
4、6個療程的治療之後，CT檢查都顯示病情穩定，病人耐受性良好。
繼續兩個療程之後，也就是2015年12月，病人的肝部病灶重新進展，於是給予患者最好的支持治療，2016年3月病人因肝衰竭去世。

以上是病人的整個治療過程，我們先不做馬後炮來說為何病人不用3922，或者貝伐和培美曲塞化療進展之後，再次嘗試之前耐葯的靶向藥物，就只看這個治療過程給我們的啟示。

案例啟示與思考

研究發現，與EGFR或KRAS突變的非小細胞肺癌病人相比，ALK陽性的病人具有更高水平的血管內皮生長因子A（VEGF-A）和腫瘤血管生成，小老鼠模型中，貝伐單抗也表現出對腫瘤生長較好的抑制效果。

之前有報道化療中添加貝伐單抗可有效控制ALK陽性肺癌患者的腦轉移。
另外有其他報道，ALK陽性的非小細胞肺癌病人經過兩個療程的貝伐單抗聯合化療，肺部結節顯著縮小，8個療程的治療仍然可以達到病情穩定。
另外一項回顧性研究，ALK陽性的病人通過紫杉醇和貝伐單抗達到了18個月的持續應答。
也有其他報道培美曲塞聯合貝伐單抗治療ALK或ROS1陽性肺癌患者，可以獲得較長時間的疾病控制。
本研究的這個案例，患者在先後使用ALK一代、二代靶向藥物耐葯之後，再四線使用貝伐單抗聯合培美曲塞，達到了7個月的無進展生存期。
也有其他的文獻報道，ALK或ROS1突變的肺癌病人，在靶向藥物耐葯之後，選用貝伐單抗聯合化療可能會是一個值得考慮的選擇，但是該組合的有效性仍然需要後續大樣本臨床研究確認。

這只是一個案例，還是很常見的情況？除去這個案例是否還有其他的病人也受益這種治療措施？我們將會在癌度快報的點評組邀請專家和病友就此展開探討，關注癌度訂閱號，可收聽本次探討的音頻。

參考文獻：

Liu Z，et al., Does ALK-rearrangement predict favorable response to the therapy of bevacizumab plus pemetrexed in advanced non-small-cell lung cancer? Case report and literature review，Clin Transl Med. 2018 Jan 9;7(1):1