FISH檢測的ALK陰性肺癌使用ALK靶向葯仍然有效

一、ALEX系列試驗的來龍去脈

艾樂替尼（Alectinib）是一種強效的第二代ALK抑製劑，能有效對抗大多數的ALK激酶區突變，且對腦病灶控制較好。

2016年ASCO會議上報道了J-ALEX研究結果，該研究為開放性III期試驗，納入了207例未經治療的ALK陽性、晚期或複發性NSCLC患者，按照1:1的比例隨機分為艾樂替尼或克唑替尼組進行治療（非小細胞肺癌ALK突變患者的靶向治療策略）。

研究結果表明，艾樂替尼一線治療ALK陽性NSCLC的PFS顯著優於克唑替尼，克唑替尼的PFS為10.2個月，而艾樂替尼的中位PFS要大於20.3個月（圖1）。艾樂替尼或克唑替尼組的ORR分別為91.6%和78.9%。相比克唑替尼，艾樂替尼使得疾病惡化或死亡風險顯著降低66%。

基於此試驗結果，FDA於2015年12月11日批准艾樂替尼用於克唑替尼治療後發生進展的ALK陽性非小細胞肺癌患者的治療。

III期ALEX臨床研究納入31個國家，161個地方，303例未經治療的ALK陽性的NSCLC患者，其中包含中樞神經系統無癥狀進展的患者。按照1:1的比例隨機分配到艾樂替尼組（n = 152，600mg，每天兩次）和克唑替尼組（n = 151，250mg，每天兩次）進行治療。

基於獨立審查的結果，艾樂替尼組中位PFS≥25.7個月，目前尚未達到隨訪終點，克唑替尼組PFS是10.4個月，艾樂替尼組延長≥15個月PFS。

值得注意的是，大多數肺癌靶向治療的中位無進展生存期約12個月，而艾樂替尼的中位無進展生存期居然≥25.7個月, 由此可見艾樂替尼在延緩晚期非小細胞肺癌進展的時間長度著實令人驚嘆。

次要研究終點總體緩解率ORR，艾樂替尼組是79%，而克唑替尼組是72% 。其中完全緩解率CR，艾樂替尼組是13%，而克唑替尼組是6%，部分緩解率PR兩組都是66%。接受艾樂替尼治療的患者，反應持續時間≥6個月，≥12個月和≥18個月的患者比率分別是82%，64%和37％，而接受克唑替尼治療的患者，相應的患者比率是57%，36％和14%。由此可見，艾樂替尼顯著延長患者的反應持續時間。

艾樂替尼在NSCLC伴中樞神經轉移的患者中，表現同樣出彩。與克唑替尼相比，艾樂替尼顯著降低84％CNS進展風險。在基線時無論患者是否是腦轉移的患者，12個月的腦轉移發生率，艾樂替尼組比克唑替尼組要低得多（9% vs 41%）。

艾樂替尼組的CNS ORR為81％，而克唑替尼組為50％。 克唑替尼組有59％的患者中樞神經系統反應持續時間≥12個月，而艾樂替尼組為36％。結果顯示艾樂替尼組控制已有CNS轉移灶和抑制CNS新發轉移灶的效果均好於克唑替尼組。

基於此試驗結果，FDA於2017年11月7日批准艾樂替尼（Alectinib）一線治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者。

二、IHC和FISH

間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突變是非小細胞肺癌常見的一種驅動基因，突變的形式有過量表達、形成融合基因，發生點突變等等。ALK基因的檢測方法有熒光原位雜交（FISH）、顯色原位雜交（CISH）、免疫組化（IHC）、基於PCR的各種方法、NGS二代測序等。

FISH被FDA批准認可，長期作為ALK檢測的金標準，不過缺點就是無法區分ALK融合亞型、無法同時觀察腫瘤組織的形態結構。CISH和FISH具有一致的檢測敏感性、特異性，能觀察到腫瘤組織的形態結構，其他缺點和FISH相似，無法區分ALK融合亞型。

IHC主要通過免疫組化染色檢測ALK蛋白表達，羅氏的Ventana IHC試劑盒檢測獲得CFDA批准作為伴隨診斷ALK的標準，其一致率與FISH非常接近，所以在病友中看到檢測報告Ventana IHC陽性，這就提示可以使用ALK抑製劑，缺點就是無法區分ALK融合亞型，另外蛋白存在降解的可能，切片存儲3個月以上就不建議Ventana IHC 檢測。（【癌度怪魚說】ALK基因突變治療策略和方案的探討）

三、 FISH陰性/IHC陽性的肺癌患者使用ALK抑製劑有效

在2017年10月舉行的IASLC第18屆世界肺癌會議上，Tonny Mok等人發表了ALEX試驗的一項回顧性分析研究，了解來自ALEX實驗中一組IHC陽性/FISH陰性非小細胞肺癌患者隨訪的臨床結局。

ALEX試驗中，克唑替尼組患者151人，IHC檢測全部為ALK陽性，97人FISH檢測陽性，佔比65%；18人FISH檢測陰性，佔比12%；36人FISH檢測結果未知（介於陽性和陰性之間，還需要進一步判定），佔比24%；

艾樂替尼組患者152人，IHC檢測全部為ALK陽性，106人FISH檢測陽性，佔比70%；21人FISH檢測陰性，佔比14%；25人FISH檢測結果未知，佔比16%；

總體來看，入組的303人IHC檢測全部為ALK陽性，203人FISH檢測陽性，佔比67%；39人FISH檢測陰性，佔比13%；61人FISH檢測結果未知，佔比20%。（圖2）

ALEX試驗中，克唑替尼組的IHC陽性/FISH陽性患者，中位PFS為12.7個月，艾樂替尼組PFS未達到隨訪終點；ORR分別為81%與91%。克唑替尼組的IHC陽性/FISH陰性患者，中位PFS為7.4個月，艾樂替尼組為3.8個月；ORR分別為44%與29%。FISH未知狀態的患者，ORR分別為75%和96%。

結果表明，ALK-IHC陽性/FISH陽性的NSCLC患者的生存和緩解率與主要分析結果一致；ALK-IHC陽性/FISH未知的患者，臨床獲益與雙陽性患者類似；大部分ALK-IHC陽性/FISH陰性的患者使用ALK靶向葯仍然有效，只是療效略低。癌度與大家一起來回顧這個研究，著重關注IHC檢測ALK陽性、而FISH檢測陰性的患者，這類患者使用克唑替尼、艾樂替尼等靶向葯仍然有效。真實世界裡，有不少病友中即使檢測出ALK陰性，使用ALK靶向葯也仍然有效。

這些事實告訴我們，ALK基因的檢測要儘可能採用兩種以上的方法相互印證，以免出現漏檢或假陰性結果，使得部分病友失去從靶向葯中獲益的機會。此外，即使FISH檢測陰性，但IHC檢測陽性的患者，要敢於使用ALK靶向葯，儘可能從ALK這個「黃金突變」中獲益。

對於ALK陰性的肺腺癌患者來說，要給予其使用TKI類靶向藥物的機會，雖然不是在一線使用，但是二線或三線後還是要考慮一下的，因為檢測技術並不完美，如果真的有效，那該是多好的幸運啊。

面對腫瘤這個複雜的疾病，或者我們真的不能將任何問題絕對化。懷有敬畏之心地審視它，我們才能慢慢地了解，並最終戰勝它。