隨機、分組隱匿、盲法...本文都幫你搞清楚！

一、隨機化

在RCT中，隨機化是一項極為重要的原則。將研究對象隨機分配到試驗組和對照組，以平衡試驗組和對照組已知和未知的混雜因素，從而提高兩組間的可比性，使研究結論更加可靠。

常用的隨機化分組的方法有簡單隨機、區組隨機、分層隨機和整群隨機法。隨機化應當在患者入組之前進行，即事先設定隨機入組原則。

以簡單隨機分組為例，假設某研究計劃入組133例研究對象，分為兩組，分別使用甲葯和乙葯。那麼做法應該是：(1) 事先擬定133個研究對象序號；(2) 產生隨機數字（此處用隨機數字表法）；(3) 規定隨機數字為奇數的研究對象分到A組，偶數分到B組；(4) 規定A組使用甲葯，B組使用乙葯（也可以規定A組使用乙葯，B組使用甲葯）；(5) 留存隨機分配方案的文件。（部分分組結果見表1）

二、分組隱匿

研究已經產生了隨機化分組的順序，但是如果研究實施人員事先知道了全部的分組順序，就有可能在病例入組時，選擇性地決定某個研究對象是否入組。例如，某一患者根據納入排除標準可以入組為005號研究對象，由於研究實施者知道全部分組序列，知道該患者將會被分配到A組，但研究實施者認為這可能對試驗結果不利，因此將該患者排除，等待下一患者入組為005號研究對象。這樣會破壞隨機化，影響研究質量。

為避免這種情況，最好能夠進行隨機化分組隱藏。隨機分組常見的隱匿方法有信封法、中心隨機法等。中心隨機法適用於大型多中心研究，信封法適用於單中心小樣本的臨床研究。

信封法是指在一個不透光的信封內保存隨機分組方案，按入組順序依次拆開信封，按照信封內的分配方案確定患者的分組情況。如本研究中，可以在133個信封內，分裝隨機化結果：在標記編號為001的信封內放入分組為A組的紙片，在標記編號為002的信封內放入分組為A組的紙片，在標記編號為003的信封內放入分組為B組的紙片……

信封分裝完成後，將信封發放給研究實施人員。出現第1例患者時，根據納入排除標準判斷是否納入研究，如納入則拆開001號信封。此時該患者的研究對象編號為001，組別為A組。如此，避免研究實施者提前知道全部分組序列的做法，稱為分組隱匿。

三、盲法

臨床研究收集的很多資料通常是通過詢問病史、觀察患者反應、測定一些指標獲得，為此容易出現信息偏倚。尤其是研究實施者或研究對象有某種傾向時，更容易產生此種偏倚。

如研究某種止痛藥物，研究實施者期望患者的疼痛減輕或消失，在詢問時會不自覺地暗示研究對象；而研究對象也有可能取悅研究實施者，或知道此藥物為止痛藥，從而有意識的反映疼痛減輕。評價臨床研究的結局時，尤其是主觀評價的結局時，均可能由於研究人員或研究對象的主觀心理作用造成不真實的結果。為避免此偏倚，應當實行盲法。RCT常使用的盲法有單盲、雙盲和三盲。（表2）

單盲

在本研究中，如果研究實施者知道研究對象的分組和用藥情況，但是研究對象不知道自己所處分組和用藥情況，即僅對研究對象設盲，此為單盲。

雙盲

如果除了研究者不知道分組和用藥情況外，研究實施者也不知道分組和用藥情況，即僅對研究實施者和研究對象均設盲，此為雙盲。

在雙盲實施過程中，可能會出現一種情況：假設本研究中007號研究對象在研究過程中出現了嚴重的不良反應，要分析原因以便採取對策，此時必須揭盲。揭盲後研究實施者就知道了007號研究對象在使用乙葯。但是，研究實施者在分組時已經知道007號研究對象為B組，揭盲後便知道了所有B組研究對象均在使用乙葯，這會出現一人揭盲人人揭盲的情況。要避免這種情況，嚴格而規範的雙盲試驗不是給每個研究對象一個組別，按組別發葯；而是給每個研究對象一個編碼，按編碼發葯。盲底則由專人統一保管。

要避免一人揭盲人人揭盲的情況，雙盲的具體做法是:

① 研究設計者在隨機化分組時，對每個研究對象分配一個設盲編碼。如對006號研究對象分配1006的設盲編碼，007號研究對象分配1007的設盲編碼（表3）。

② 同時，分發的藥品包裝上也有與設盲編碼一一對應的編碼。

③ 在隨機化分組完成後， 006號研究對象將分入B組，007號將分入A組。研究設計者在編碼為1006的藥品包裝內分裝乙葯，在編碼為1007的藥品包裝內分裝甲葯。同時僅給研究實施者提供研究對象序號、設盲編碼和標有設盲編碼的藥品（表4）。

④ 而盲底（表3）則只有研究設計者知道，並由專人保管。此時，研究實施者按照順序納入研究對象後，僅給研究對象標有編碼的藥品即可。研究實施者和研究對象均不知道分組和用藥情況。

這樣做的優點是：出現嚴重不良反應需要揭盲時，只需個別地揭盲，不容易泄密。但需要注意的是，必須建立與健全專項的藥品保管、領用和發放制度；領發藥品的各個環節都要認真核對編碼，防止出錯。實際上，如此執行，也做到了分組隱匿。

需要注意的是，試驗結束前盲底泄露或應急信件拆閱超過20%，雙盲試驗即告失敗。

三盲

在雙盲實施的時候，還有可能出現一種偏倚：數據監察和統計分析人員知道研究分組情況，可能會對數據有選擇性的取捨，造成不真實的情況。如在雙盲實施的過程中，對數據監察和統計分析人員也設盲，此為三盲。

在研究實施過程中，將所有的臨床試驗數據輸入資料庫並經過核查，確證準確無誤將數據鎖定後，才進行第一次揭盲，即分出A、B兩組，但哪一組是試驗組、哪一組是對照組並不清楚。之後進行統計分析，待A組和B組分析數據出來後，再第二次揭盲，即明確A、B兩組分別代表試驗組還是對照組。

盲法與前述分組隱匿的區別在於：分組隱匿主要控制一種選擇偏倚，即控制研究實施者有傾向地選擇研究對象進入試驗組或對照組；而盲法除此之外，還能控制信息偏倚，即控制研究實施者、資料收集和數據分析者有傾向性的取捨研究結果。

四、開放試驗

盲法是RCT的基本原則之一，但並不是所有的研究都必須採用或均能實行。比如比較某種手術與某藥物治療肺癌的效果，或者比較某種西藥膠囊和中藥湯劑治療消化道潰瘍的效果，就不必要，也沒有條件實施盲法。在這種情況下，只能進行開放試驗，即研究對象和研究者均知道試驗組和對照組的分組情況，試驗公開進行。

在開放試驗中，盲法無法實施，但是分組隱匿仍然可以實施。同時可以考慮對結局評價者、數據監察和統計分析人員設盲。其優點是易於設計和實施，研究者了解分組情況，便於對研究對象及時作出處理，其主要缺點是容易產生偏倚。

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