「新的里程碑」：諾獎得主評中國克隆猴研究

?兩隻克隆猴，引起世界矚目

撰文 | 葉水送

責編 | 陳曉雪

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

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2018年2月8日，著名學術期刊《細胞》封面文章刊載了中科院上海神經研究所研究員孫強課題組有關克隆猴方面的研究。

兩隻克隆猴一出現，就吸引了全球媒體的廣泛關注，從嚴肅的《衛報》、BBC、自然新聞到以八卦新聞著稱的《太陽報》，都進行了大篇幅的報道。這是中國為數不多的、既有重大的科學意義同時也能引起全球媒體廣泛關注的研究，大有當年媒體熱追克隆羊的趨勢。

此時，我們有必要回想，為何中國的克隆猴能夠成功，而且是現在，而不是5年前？

《細胞》雜誌同期也刊登了密歇根州立大學教授喬斯·奇貝利（Jose Cibelli）和英國劍橋大學戈登癌症研究所、2012年諾貝爾生理或醫學獎得主約翰·戈登（John Gurdon）合寫的關於克隆猴研究的評論，從中或許可以找到這些問題的部分答案。

細胞核移植技術是上世紀50年代美國兩位學者Briggs和King所發明。1962年，戈登進一步利用非胚胎時期的細胞（體細胞）率先克隆出可以成長的青蛙。該研究第一次證實了成年細胞核能在另外一個除去細胞核的細胞中重編程，具備全能性。二人所用是胚胎的體細胞，但胚胎體細胞何時具有、何時失去全能性當時並不清楚。應該說，戈登的工作是二人工作的衍生，如果他們還活著，戈登是不一定獲得諾獎。

35年後，即1997年，人們看到這項技術的潛力。來自英國愛丁堡大學的一組科學家，率先利用體細胞核移植技術克隆出了第一個哺乳動物——「多莉」羊。在接下來的20年時間裡，大約有20多種哺乳動物相繼被克隆出來，但對非人靈長類動物的克隆一直停滯不前。

當然，仍有很多研究者不斷探索靈長類動物的克隆。1999年，研究者利用胚胎分裂的方法，獲得了一隻克隆猴——Tetra。

事實上，1997年4月，另一項研究採用不同的方法也克隆出了猴，他們採用的是胚胎卵裂球期的細胞作為細胞核供體進行獼猴克隆，並最終獲得了兩隻克隆猴，一隻雌性、一隻雄性。這項研究由華人學者孟勵以第一作者身份在《生殖生物學》(Biology of Reproduction)雜誌發表，但它一直未被重視，也鮮有人提及。

?1997年，華人學者孟勵以第一作者孟勵克隆出的克隆猴

?以胚胎細胞細胞核為供體的克隆猴研究

?1999年，Schatten等人利用胚胎分裂方法克隆出了猴

戈登和奇貝利評論說，卵丘細胞是很適合用來進行克隆，一般使用第二次減數分裂中期的卵細胞，因為此時細胞成熟促進因子（Maturation-Promoting Factor）水平高，能快速讓細胞核核膜分裂、染色質解散。至於提供細胞核的體細胞，最好是處於G0或G1期的細胞，因為此時細胞已經做好染色體分裂前的準備：合成相關蛋白以及RNA物質。

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?克隆技術的傳統方法和孫強的新方法比較，圖片來自Cell

靈長類動物的克隆實驗難以成功，很重要的因素在於研究者沒有找到解除融合細胞的表觀遺傳制約。在這篇評論文章中，戈登和奇貝利表示，孫強課題組「利用了體細胞核移植技術以及使用了表觀遺傳調節劑，克服了體細胞核移植最初的技術屏障」，成功地克隆出了兩隻食蟹猴，「這是一個新的里程碑（New milestone）」。

早在2000年左右的時候，研究者發現利用小分子可以改變體細胞核移植胚胎的DNA的去甲基化以及組蛋白的乙醯化。

2006年，日本理化學研究所（RIKEN）Wakayama和Tsunoda實驗室，發現利用TSA能顯著地改善小鼠的體細胞核移植的效率。

2014年，張毅實驗室發現H3K9me3酶會讓基因沉默，從而阻止細胞核重編程。通過向細胞中注入去甲基化酶Kdm4d，從而讓體細胞核移植的細胞重新被激活。在這方面，昆明理工大學特聘教授、中科院院士季維智、同濟大學生命科學與技術學院院長高紹榮等人也有出色的工作。

如此看來，克隆出猴子似乎已經水到渠成，成功與否只是時間的問題。

儘管使用體細胞核移植技術克隆猴遠比IVF技術產生猴的效率低，但是通過這種方式產生基因可被編輯的猴模型，而這些動物模型是很好的研究人類疾病的工具，因而備受關注。

在這篇評論中，兩位學者也提出了一些值得思考的問題，如雌性供體的（生育）年齡是否會影響研究結果，是否存在其他表觀調控因子調節細胞的可塑性等。

答案，有待進一步的研究。

製版編輯： 斯嘉麗｜

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