阿爾茨海默病:臨床試驗的百慕大

前言:我們終將變老,當熟悉的事物和愛過的人漸漸遠去時,記憶變得是唯一珍貴的東西。當記憶一點點消散,最愛最親近的人變得陌生,這將是世上最殘忍的事情.........

(1)阿爾茨海默病:臨床試驗的百慕大

阿爾茨海默病,即人們常說的老年痴呆,是一種常見的神經退行性疾病。這種疾病首先會剝奪患者的部分記憶,之後是獨立性,最終患病者將喪失人格。

近十幾年來,這一領域的藥物研發幾乎沒有任何突破性進展。阿爾茨海默病就像是藥物臨床試驗的百慕大——100多項臨床試驗在此折戟沉沙。2016年11月,禮來公司宣布阿爾茨海默病藥物Solanezemab的III期臨床試驗失敗,令人格外唏噓。至此,以β-澱粉樣蛋白(Amyloid)為靶點的藥物無一例外的失敗了。這似乎意味著,Amyloid可能不是治療阿爾茨海默病的有效靶點。

(2)奧卡姆剃刀與β-澱粉樣蛋白(Amyloid)假說

一個尷尬的現實是,人類對宇宙的認知水平遠遠超過對大腦的了解。阿爾茨海默病的發病機理,到目前為止依然是未知。在各種猜想中,最重要的一個便是β-澱粉樣蛋白(Amyloid)假說。這一假說在1992年被提出,隨後被納入美國國家阿爾茨海默病協會發布的指導原則。該假說認為,錯誤摺疊的Amyloid在腦中形成斑塊,導致對神經元的損傷,最終導致阿爾茨海默病的關鍵因素。

哲學和宗教中,有一個非常經典的思維工具,被稱為「奧卡姆剃刀原理」,用白話表述為「如無必要,勿增實體」。這一原理在科學思維中的表述為:當多個假說具有完全相同的解釋力和預測力時,簡單的那個更好。

600多年來,這一原理在科學上得到了廣泛的應用,從牛頓的萬有引力到愛因斯坦的相對論,奧卡姆剃刀已經成為重要的科學思維理念,它要求科學家根據現有數據提供最簡單的理論解釋。

在上世紀90年代,Amyloid假說似乎就是一個完美符合「奧卡姆剃刀」的模型。一方面,它足夠簡單和易懂,可以十分優雅的在教科書中描述;另一方面,它給治療阿爾茲海默症提供了一個可以下手的靶點:清除和停止製造Amyloid。過去的25年里,Amyloid假說幾乎統治了阿爾茨海默病研究的學術圈和製藥界,絕大多數在研藥物都是基於這個假說。

(3)「一切都應保持儘可能的簡單,但——不能過於簡單」

儘管看上去美好,學界對Amyloid假說質疑的聲音從未間斷。隨著被認作最後一塊試金石的Solanezumab失敗,質疑的聲音再一次達到頂峰。似乎越來越多的證據在說明,用Amyloid藥物治療疾病可能是徒勞的。不少藥物被證明可以清除Amyloid形成的斑塊,然而對認知能力幾乎毫無幫助。Amyloid更像是大腦其他病理問題的觸發因素,或者僅只是眾多連鎖反應中的一個最容易觀察到的表象。一旦這些機制發揮作用,Amyloid就變得無關緊要,並意味著認知能力的退化和損傷已經不可逆轉了。

更多的科學家意識到,阿爾茲海默症的複雜程度很難被簡單的生物化學過程所描述,Amyloid可能僅是中樞神經系統複雜過程中的眾多角色之一。同時,一直以來另一個完全獨立的假說——Tau蛋白假說,被證明可以和Amyloid假說交織起來,更說明了阿爾茲海默症的複雜性。

阿爾茨海默病的機理研究完美展現了生命科學的一種發展規律,即新的數據通常可以支持比現有的數據更複雜的理論。

實際上,在生物學理論中,奧卡姆剃刀的應用一直以來受到批評。DNA結構的提出者克里克曾說:"雖然奧卡姆剃刀是物理科學中的一個有用工具,然而,在生物學研究中使用『簡單和優雅』作為指導,是非常輕率和危險的"。正如愛因斯坦所說"一切都應保持儘可能的簡單,但不能過於簡單"。

(4)「Too big to fail」(大到不能倒)

然而,新的數據和理論的提出,似乎並沒能改變Amyloid假說的統治地位。很多年前就有學者指出了這一現象的可能原因:由於Amyloid假說重要的學術地位以及尚未能證偽,它似乎已成為文章審稿人、基金評審機構以及製藥公司評價和資助阿爾茨海默研究的評判標準。這樣一種學術共識,使得Amyloid假說變得難以被挑戰。

一些新的數據出現時,學者們更傾向於用符合Amyloid假說的措辭表達出來,並且偏向於忽略一些相衝突的解釋。有學者指出,Amyloid假說就像一些負債纏身的大銀行,因為盤根錯節所以很難倒掉,Amyloid假說的統治地位已經阻礙了阿爾茲海默症研究的發展。

(5)「我們要麼距離答案很近,要麼很遠」

Amyloid假說依然有著眾多的追隨者。德國神經退行性疾病中心負責人Christian Haass說,禮來的結果可能更多地反映了Solanezumab藥物本身的特徵,比如腦中分布不足,並不能推翻Amyloid假說。同時,Biogen公司的腦靶向Amyloid藥物Aducanumab在早期臨床試驗中表現出對於輕度患者認知能力的提升。Amyloid似乎是一條最絕望又充滿希望的路,正如在Solanezumab臨床III期結果發布前,一篇相關評論中說的「我們要麼距離答案很近,要麼很遠」。

然而,無論學術圈和製藥界在這一領域多麼熱鬧,一個不爭的事實是,已經有15年沒有新葯面世了。2011年,奧巴馬在國家阿爾茨海默計劃法案上簽字,法案承諾在2025年之前有效治療阿爾茲海默症。2013年,G8國領袖們在倫敦承諾持續增加資源投入,在2025年之前發現治癒或改善痴呆的方法。然而,2025已經不遠了。無論Amyloid假說是否正確,99.6%的臨床試驗失敗率一定有其原因。此外,目前計劃開展的Amyloid藥物的臨床試驗已經安排到了至少2020年,如果Amyloid的確是一個無效靶點,則不僅意味著這些資源註定被浪費,參加試驗的患者不會有任何收益,也意味著阿爾茨海默病患者等待似乎遙遙無期。

(6)「我們終將變老」

我們終將變老,當熟悉的事物和愛過的人漸漸遠去時,記憶變得是唯一珍貴的東西。當記憶一點點消散,最愛最親近的人變得陌生,這將是世上最殘忍的事情。

無論阿爾茨海默症是衰老,還是疾病,與它的鬥爭必定是艱難而偉大的。

因此,無論堅持還是挑戰Amyloid假說,這種疾病的複雜程度都需要更多的智慧、勇氣和持續的投入來面對。除此之外,我們還需要一點點的真誠,畢竟,沒有任何一條道路可以通向真誠,真誠本身就是路。

最後,講一個笑話:

比爾是一名退休的生物學家,他決定研究一下汽車是如何運轉的。一天,他到工廠邊隨機捆了一個工人。到了下午,比爾觀察到生產的汽車沒有方向盤,並且沒有一輛能轉彎。當天晚上,比爾宣布,他發現方向盤是負責汽車轉向的,而且他確定了哪個工人該為此負責。

受到之前成果的鼓舞,第二天比爾把一個穿西裝打領帶的副總裁捆了起來。讓他驚訝的是,生產車子似乎完全正常。基於這些現象,比爾得出一個假說,要麼副總裁在汽車生產中毫無用途,要麼有很多副總裁,他們的功能可以相互替代。

不久,比爾在一次車禍中受到了重傷,原因是他沒有系安全帶:因為沒有安全帶的車運轉完全正常,比爾認為安全帶是無用的演化遺迹。

關愛父母 關注阿爾茨海默病 關注阿默科技 專註預防和延緩阿爾茨海默病


推薦閱讀:

TAG:阿爾茨海默症 |