阿爾茨海默病：臨床試驗的百慕大

前言：我們終將變老，當熟悉的事物和愛過的人漸漸遠去時，記憶變得是唯一珍貴的東西。當記憶一點點消散，最愛最親近的人變得陌生，這將是世上最殘忍的事情.........

（1）阿爾茨海默病：臨床試驗的百慕大

阿爾茨海默病，即人們常說的老年痴呆，是一種常見的神經退行性疾病。這種疾病首先會剝奪患者的部分記憶，之後是獨立性，最終患病者將喪失人格。

近十幾年來，這一領域的藥物研發幾乎沒有任何突破性進展。阿爾茨海默病就像是藥物臨床試驗的百慕大——100多項臨床試驗在此折戟沉沙。2016年11月，禮來公司宣布阿爾茨海默病藥物Solanezemab的III期臨床試驗失敗，令人格外唏噓。至此，以β-澱粉樣蛋白（Amyloid）為靶點的藥物無一例外的失敗了。這似乎意味著，Amyloid可能不是治療阿爾茨海默病的有效靶點。

（2）奧卡姆剃刀與β-澱粉樣蛋白(Amyloid)假說

一個尷尬的現實是，人類對宇宙的認知水平遠遠超過對大腦的了解。阿爾茨海默病的發病機理，到目前為止依然是未知。在各種猜想中，最重要的一個便是β-澱粉樣蛋白(Amyloid)假說。這一假說在1992年被提出，隨後被納入美國國家阿爾茨海默病協會發布的指導原則。該假說認為，錯誤摺疊的Amyloid在腦中形成斑塊，導致對神經元的損傷，最終導致阿爾茨海默病的關鍵因素。

哲學和宗教中，有一個非常經典的思維工具，被稱為「奧卡姆剃刀原理」，用白話表述為「如無必要，勿增實體」。這一原理在科學思維中的表述為：當多個假說具有完全相同的解釋力和預測力時，簡單的那個更好。

600多年來，這一原理在科學上得到了廣泛的應用，從牛頓的萬有引力到愛因斯坦的相對論，奧卡姆剃刀已經成為重要的科學思維理念，它要求科學家根據現有數據提供最簡單的理論解釋。

在上世紀90年代，Amyloid假說似乎就是一個完美符合「奧卡姆剃刀」的模型。一方面，它足夠簡單和易懂，可以十分優雅的在教科書中描述；另一方面，它給治療阿爾茲海默症提供了一個可以下手的靶點：清除和停止製造Amyloid。過去的25年里，Amyloid假說幾乎統治了阿爾茨海默病研究的學術圈和製藥界，絕大多數在研藥物都是基於這個假說。

（3）「一切都應保持儘可能的簡單，但——不能過於簡單」

儘管看上去美好，學界對Amyloid假說質疑的聲音從未間斷。隨著被認作最後一塊試金石的Solanezumab失敗，質疑的聲音再一次達到頂峰。似乎越來越多的證據在說明，用Amyloid藥物治療疾病可能是徒勞的。不少藥物被證明可以清除Amyloid形成的斑塊，然而對認知能力幾乎毫無幫助。Amyloid更像是大腦其他病理問題的觸發因素，或者僅只是眾多連鎖反應中的一個最容易觀察到的表象。一旦這些機制發揮作用，Amyloid就變得無關緊要，並意味著認知能力的退化和損傷已經不可逆轉了。

更多的科學家意識到，阿爾茲海默症的複雜程度很難被簡單的生物化學過程所描述，Amyloid可能僅是中樞神經系統複雜過程中的眾多角色之一。同時，一直以來另一個完全獨立的假說——Tau蛋白假說，被證明可以和Amyloid假說交織起來，更說明了阿爾茲海默症的複雜性。

阿爾茨海默病的機理研究完美展現了生命科學的一種發展規律，即新的數據通常可以支持比現有的數據更複雜的理論。

實際上，在生物學理論中，奧卡姆剃刀的應用一直以來受到批評。DNA結構的提出者克里克曾說："雖然奧卡姆剃刀是物理科學中的一個有用工具，然而，在生物學研究中使用『簡單和優雅』作為指導，是非常輕率和危險的"。正如愛因斯坦所說"一切都應保持儘可能的簡單，但不能過於簡單"。

（4）「Too big to fail」（大到不能倒）

然而，新的數據和理論的提出，似乎並沒能改變Amyloid假說的統治地位。很多年前就有學者指出了這一現象的可能原因：由於Amyloid假說重要的學術地位以及尚未能證偽，它似乎已成為文章審稿人、基金評審機構以及製藥公司評價和資助阿爾茨海默研究的評判標準。這樣一種學術共識，使得Amyloid假說變得難以被挑戰。

一些新的數據出現時，學者們更傾向於用符合Amyloid假說的措辭表達出來，並且偏向於忽略一些相衝突的解釋。有學者指出，Amyloid假說就像一些負債纏身的大銀行，因為盤根錯節所以很難倒掉，Amyloid假說的統治地位已經阻礙了阿爾茲海默症研究的發展。

（5）「我們要麼距離答案很近，要麼很遠」

Amyloid假說依然有著眾多的追隨者。德國神經退行性疾病中心負責人Christian Haass說，禮來的結果可能更多地反映了Solanezumab藥物本身的特徵，比如腦中分布不足，並不能推翻Amyloid假說。同時，Biogen公司的腦靶向Amyloid藥物Aducanumab在早期臨床試驗中表現出對於輕度患者認知能力的提升。Amyloid似乎是一條最絕望又充滿希望的路，正如在Solanezumab臨床III期結果發布前，一篇相關評論中說的「我們要麼距離答案很近，要麼很遠」。

然而，無論學術圈和製藥界在這一領域多麼熱鬧，一個不爭的事實是，已經有15年沒有新葯面世了。2011年，奧巴馬在國家阿爾茨海默計劃法案上簽字，法案承諾在2025年之前有效治療阿爾茲海默症。2013年，G8國領袖們在倫敦承諾持續增加資源投入，在2025年之前發現治癒或改善痴呆的方法。然而，2025已經不遠了。無論Amyloid假說是否正確，99.6%的臨床試驗失敗率一定有其原因。此外，目前計劃開展的Amyloid藥物的臨床試驗已經安排到了至少2020年，如果Amyloid的確是一個無效靶點，則不僅意味著這些資源註定被浪費，參加試驗的患者不會有任何收益，也意味著阿爾茨海默病患者等待似乎遙遙無期。

（6）「我們終將變老」

我們終將變老，當熟悉的事物和愛過的人漸漸遠去時，記憶變得是唯一珍貴的東西。當記憶一點點消散，最愛最親近的人變得陌生，這將是世上最殘忍的事情。

無論阿爾茨海默症是衰老，還是疾病，與它的鬥爭必定是艱難而偉大的。

因此，無論堅持還是挑戰Amyloid假說，這種疾病的複雜程度都需要更多的智慧、勇氣和持續的投入來面對。除此之外，我們還需要一點點的真誠，畢竟，沒有任何一條道路可以通向真誠，真誠本身就是路。

最後，講一個笑話：

比爾是一名退休的生物學家，他決定研究一下汽車是如何運轉的。一天，他到工廠邊隨機捆了一個工人。到了下午，比爾觀察到生產的汽車沒有方向盤，並且沒有一輛能轉彎。當天晚上，比爾宣布，他發現方向盤是負責汽車轉向的，而且他確定了哪個工人該為此負責。

受到之前成果的鼓舞，第二天比爾把一個穿西裝打領帶的副總裁捆了起來。讓他驚訝的是，生產車子似乎完全正常。基於這些現象，比爾得出一個假說，要麼副總裁在汽車生產中毫無用途，要麼有很多副總裁，他們的功能可以相互替代。

不久，比爾在一次車禍中受到了重傷，原因是他沒有系安全帶：因為沒有安全帶的車運轉完全正常，比爾認為安全帶是無用的演化遺迹。

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