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【研究】臨床前期阿爾茲海默病的生物標誌物研究最新進展

02-14
全球人口老齡化的趨勢使防治阿爾茲海默病成為醫學和公共衛生的緊迫課題。由於阿爾茲海默是一種發病進展緩慢，隨著時間不斷惡化且不可逆的中樞神經系統退行性疾病，患者通常會從早期的近期記憶減退發展到喪失身體機能，最終導致死亡。AD不但直接威脅生命，還造成生活質量嚴重下降，連帶的勞動力喪失和護理成本更是不可計量；加上近十年來，針對AD治療的十項大型III期臨床試驗均告失敗，對於AD的藥物研發來說更是雪上加霜。因此，近年來AD的研究方向逐漸轉向了臨床前期AD，科研人員希望通過在出現AD癥狀前找到能提示AD的生物標誌物，從而開發預防和減緩AD的藥物干預措施。

當地時間6月17日在馬里蘭州貝塞斯達距離JHSPH一個小時車程的美國國立衛生研究院 (National Institute of Health, NIH) 舉行了一場針對臨床前期阿爾茲海默病生物標誌物 (Biomarkers of Preclinical AD) 的研討會，來自NIH，學術界，及工業界的研究人員齊聚一堂分享最新的臨床前期AD生物標誌物的最新進展。

會議概況

腦脊液及血液生物標誌物

大會開場，來自約翰霍普金斯醫學院的Dr. Marilyn Albert介紹了BIOCARD (Predictors of Cognitive Decline Among Normal Individuals) 研究中腦脊液與血液生物標誌物的研究進展。作為PI，Dr. Albert發現腦脊液中β-澱粉樣蛋白 (Amyloid-β) 和微管相關蛋白 (Tau) 的基線差異不僅可以預測五年後的輕度認知損害 (mild cognitive impairment) 癥狀，並且可以作為長期認知癥狀進展的參考。

來自NIH附屬機構國立老化研究所 (National Institute of Aging, NIA) 的Dr. Madhav Thambisetty介紹了血清α2-巨球蛋白 (α2-macroglobulin) 與輕度認知損害風險的關係。他的研究顯示了AD癥狀進展的性別差異，其中男性血清α2-巨球蛋白與腦和血清中Tau蛋白磷酸化的相關性顯著大於女性；男性血清基線α2-巨球蛋白與AD癥狀的進展正相關性也顯著超過女性。

澱粉樣蛋白PET成像來自匹茲堡大學的Dr. William Klunk首先介紹了可用於提示臨床前期AD的澱粉樣蛋白PET（陽電子發射斷層掃描）成像的複合物Pittsburgh Compound B (PiB)。他的團隊的這項發明具有和澱粉樣蛋白高結合率，高清除率，及能通過血腦屏障等特點而被應用於腦澱粉樣蛋白的顯像。

來自梅奧診所的Dr. Clifford Jack的研究運用PET成像顯示了腦澱粉樣蛋白可以預測AD臨床癥狀，但其特異性可能會被其他腦部神經病變干擾。

來自NIA的Dr. Susan Resnick的研究顯示，攜帶載脂蛋白E-ε4 (APOE-ε4) 等位基因的患者的AD發病年齡比不攜帶該基因的患者顯著增高，並且澱粉樣蛋白與AD中記憶減退癥狀正相關。

同樣來自NIA的Dr. Stephanie Studenski發現早期澱粉樣蛋白沉積即可導致運動能力損失，因此她提示可根據多任務測試中步態的緩慢程度來篩查臨床前期AD。

最後來自約翰霍普金斯醫院的Dr. Rebecca Gottesman介紹了JHSPH的ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) 隊列研究的成果。ARIC研究發現腦血管病變及一些人口統計學 (demographics) 變數與澱粉樣蛋白沉積有關。研究還發現在攜APOE-ε4等位基因的患者中年階段的血管危險因素可以提示晚年腦澱粉樣蛋白沉積。

微管相關蛋白PET成像

哈佛醫學院，麻省總院的Dr. Keith Johnson介紹了哈佛腦老化研究 (Harvard Aging Brain Study, HABS) 中微管相關蛋白PET (Tau PET) 的應用。HABS顯示病理過程中Tau蛋白的變化速度是澱粉樣蛋白的2-3倍，因此Tau蛋白更適合作為臨床前期AD臨床試驗的替代終點 (surrogate outcome)。

澳大利亞墨爾本大學的Dr. Victor Villemagne的研究顯示Tau蛋白成像可能與澱粉樣蛋白PET成像互相獨立。

來自加州大學伯克利的Dr. William Jagust闡述了Tau蛋白參與AD的病理過程，並且比較了澱粉樣蛋白和Tau蛋白PET成像的區別和應用。

來自禮來 (Eli Lily) 的子公司Avid的Dr. Michael Pontecorvo總結了澱粉樣蛋白及Tau蛋白PET成像與認知測試的相關性，並且建議神經退行的診斷應當參考兩種成像，人口學數據，以及認知測試的結果。

分子成像運用於臨床試驗

來自哈佛醫學院的Dr. Reisa Sperling著重介紹了正在進行的三期臨床前期AD臨床試驗A4 (Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer』s study)。A4試驗與之前所有臨床前期AD試驗不同的是，它在試驗基線就收集了受試者澱粉樣蛋白和Tau蛋白PET圖像，功能性MRI等數據，並且運用相對大樣本 (n = 1000+) 的隨機控制實驗來研究單克隆抗體Solanezumab的效果。

來自聖路易斯華盛頓大學的Dr. Tammie Benzinger討論了常染色體顯性遺傳AD的臨床前期診斷。她的研究發現分子成像可以在常染色體顯性遺傳AD患者發病前至少20年，臨床前期AD前至少5年提示癥狀，為藥物開發大大爭取了時間。另外，她還說明了臨床試驗中選取合適的影像學終點選取可以顯著減少試驗需要的樣本量，從而縮短臨床試驗的周期。

最後，來自亞利桑那大學的Dr. Eric Reiman展望了AD治療診斷 (theragnostic) 生物標誌物的開發。他提出在進行AD治療藥物臨床試驗的同時，從基線開始收集可以作為潛在替代終點的生物標誌物的收集，為以後的臨床試驗提供新的替代終點。

要點概括：

  1. AD的研究重心將會偏向臨床前期AD生物標誌物的發現
  2. 澱粉樣蛋白及Tau蛋白成像將會被用於臨床前期AD診斷的依據
  3. 分子成像將聯合認知測試被運用於臨床前期AD及AD的藥物臨床試驗

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