為什麼狂犬病還是無法治療？將來有可能被攻克嗎？

02-13

狂犬病難以治療的原因主要有以下幾點：

1、病毒在中樞神經系統內的複製特點。

狂犬病在中樞神經系統內複製的速度極快。

實驗發現，部分沒有接種過疫苗的患者，在其病程的中晚期，其血液內的抗體（VNAs）含量可以高達幾十或者幾百，部分患者在其腦脊液（CSF）中也可以檢測到部分VNA，但最終病人不可避免地發生死亡。美國一些經過生命支持系統長期保持其生命體征的患者，最後死後屍檢發現其全身包括CNS中的病毒都被清除，這就說明其自身產生的VNA是有能力清除中樞神經系統中的病毒，只是說清除的時間太晚，大腦的神經損害已經非常嚴重，死亡已經不可避免。此情況出現的一個原因就是因為狂犬病毒高度嗜神經的特性，且具有逃避免疫系統的策略。

2、血腦屏障難以逾越。

實驗發現，血腦屏障的存在拖延了抗體進入腦脊液並清除大腦內狂犬病毒的時間，使得在感染初期，病人腦脊液中的抗體長時間低於保護性水平。與其他腦炎性疾病不同，部分細菌和病毒引起的中樞神經系統感染會促使血腦屏障通透性增加，進一步促使血漿內的免疫細胞進入大腦清除病原體。

對於狂犬病，有研究發現，感染了實驗室處理的弱毒小鼠在早期可以促使血腦屏障通透性增加，而感染街毒（強毒）的小鼠，其血腦屏障通常密閉性較高，大腦內的免疫細胞和抗體含量少，原因是弱毒可以激活一種名為CXCL10的趨化因子的分泌，進而促使血腦屏障通透性增強。一些研究也發現，血腦屏障通透性的增加和存活率存在極強的關聯。

3、神經系統的損傷是不可逆的。

加拿大的一位狂犬病專家Alan C Jackson長期致力於神經保護療法治療狂犬病，其在跟本人的郵件中曾說道，對於發病的狂犬病人神經系統的保護性治療是攻克狂犬病的一個重要方向。人的神經細胞往往不具備「重生」的能力，因此被病毒損害的神經系統難以通過一些治療手段恢復完整。

從狂犬病倖存病人的數據中觀察該疾病的特性：

本人經過翻閱資料發現，狂犬病的倖存病人中，其存活原因與治療手段均無關係，所謂「密爾沃基療法」的成功率很低。本人總結病人存活主要有以下幾個原因：

1、感染蝙蝠狂犬病毒。

由於蝙蝠狂犬病毒的特殊性，其毒性較弱，在感染後通常發展為麻痹型狂犬病，且病人病程較長。前文已經說過，弱毒可以促使血腦屏障的打開，因此感染蝙蝠狂犬病的部分病人可以存活也就不難理解——其血腦屏障打開後，抗體進入大腦及時中和病毒。

2、有過暴露前免疫。

文獻中曾報道過5個實驗室工作人員，數年之前進行過暴露前免疫，後在實驗過程中感染高濃度病毒後發病，雖然最終存活，但都伴有非常嚴重的後遺症，一些人僅僅存活了一兩年。

3、血腦屏障極為特殊的個別人。

這部分人雖然感染了狗狂犬病毒，也就是強毒（部分人進行了暴露後免疫，通常疫苗沒有打完就發病），但出現了狂犬病的癥狀後卻「自愈」了。這也就說明，血腦屏障並不是絕對不能透過，其通透性是相對的。由於個體差異，部分病人的血腦屏障可能天生通透性較強，但這種情況的出現極為罕見，目前僅有一兩個相關病例。

參考資料：

[1] Presence of Virus Neutralizing Antibodies in Cerebral Spinal Fluid Correlates with Non-Lethal Rabies in Dogs

Clement W. Gnanadurai ,
Ming Zhou ,
Wenqi He ,
Christina M. Leyson,
Chien-tsun Huang,
Gregory Salyards,
Stephen B. Harvey,
Zhenhai Chen,
Biao He,
Yang Yang,
D. C. Hooper,
Berhnard Dietzchold,
Zhen F. Fu

Published: September 19, 2013

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002375doi.org

[2] 武漢生物製品研究所孟勝利研究員的科學網博客：迦納一狂犬病人經治療恢復健康。

科學網-124.迦納一狂犬病人經治療恢復健康 - 孟勝利的博文blog.sciencenet.cn

[3] Expression of neuronal CXCL10 induced by rabies virus infection initiates infiltration of inflammatory cells, production of chemokines and cytokines, and enhancement of blood-brain barrier permeability.

Chai Q, She R, Huang Y, Fu ZF.

J Virol. 2015 Jan;89(1):870-6. doi: 10.1128/JVI.02154-14. Epub 2014 Oct 22.

[4] Enhancement of blood-brain barrier permeability is required for intravenously administered virus neutralizing antibodies to clear an established rabies virus infection from the brain and prevent the development of rabies in mice.

Huang CT, Li Z, Huang Y, Zhang G, Zhou M, Chai Q, Wu H, Fu ZF

Antiviral Res. 2014 Oct;110:132-41. doi: 10.1016/j.antiviral.2014.07.013. Epub 2014 Aug 7.

美國喬治亞大學著名狂犬病專家傅振芳教授是目前最為接近攻克已發病狀態下狂犬病的專家之一。

2016年8月，一位狂犬病發病的病人曾被送往傅振芳教授在華中農業大學的實驗室，傅振芳教授利用一種新型抗體，注射進其大腦內，將其腦內病毒全部清除。

但是，該病人被送往華中農業大學時已經發病一周多的時間，由於狂犬病毒在中樞神經系統內傳播的速度極快，在幾天的時間內即可摧毀整個大腦，而狂犬病發病的前驅期有一些與感冒相似的癥狀，且部分病人並不恐水，唾液間歇性排毒。因此當病人確診為狂犬病時，往往已經處於中晚期。

狂犬病早起最為典型的特徵是被咬部位出現蟻走感，或被咬部位的一半身體出現麻木的現象，因此若出現此類癥狀，結合暴露史即可高度懷疑是狂犬病。

根據傅振芳教授近期的研究，其研究的抗體可以救活70%的小鼠。原因是實驗室的動物與實際中病例的情況並不同：實驗室的動物往往被注射病毒，其已經確定無疑感染了狂犬病，且在發病後立刻可以接受治療；而實際中的病人則往往需要經過送醫、確診、轉院等一系列繁瑣步驟，因此大大降低了治癒幾率。

可以這麼說，不是說狂犬病無法攻克，而是其病情進展非常迅速，且均為不可逆的損害，因此及早的發現和治療在攻克該疾病的過程中非常關鍵。

註：以上信息是傅振芳教授親口所述，具體細節可以參考其論文，本人只是轉述事實，不做任何學術上的爭論。

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另：目前可以證明的是，狂犬疫苗所誘導的細胞免疫在病毒清除的過程中作用有限，且沒有充分研究清楚。而且滅活的狂犬疫苗誘導細胞免疫也非常有限。但可以肯定的是，單純的體液免疫，主要是抗體，就足以清除神經細胞內的病毒，這點毋庸置疑，也是傅振芳教授反覆提及的觀點，各位恐友只需明白事實即可，背後的原理十分複雜，有興趣的朋友可以讀相關論文進行深究。

請參考下列文獻資料：

[1] Presence of Virus Neutralizing Antibodies in Cerebral Spinal Fluid Correlates with Non-Lethal Rabies in Dogs. Clement W. Gnanadurai, Ming Zhou, Wenqi He, Christina M. Leyson, Chien-tsun Huang, Gregory Salyards, Zhen F. Fu

http://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0002375

[2] 嚴家新科學網博客：抗體可清除CNS中的狂犬病毒：最新實驗證據

http://wap.sciencenet.cn/blogview.aspx?id=747235