【醫藥趣談·第二話】癌細胞是如何躲過免疫攻擊的？

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在話題開始之前，先帶大家回顧一下相關的免疫生理機制，不了解的背景知識大家可以自行度娘。正常情況下，T細胞表面的受體特異性識別被MHC分子呈遞的特異性抗原，誘導T細胞轉化為CD4 或CD8細胞。其中，協同刺激（co-stimulator）是激活T細胞的關鍵步驟，表現為抗原提呈細胞表面的B7蛋白在T細胞上與 CD28/CTLA-4受體相互結合，提供T細胞激活第二信號。如，一種稱為樹突細胞的抗原呈遞細胞，將入侵者的信息帶到T細胞。並且利用協同刺激分子如B7，影響T細胞，對侵略者作出適當的反應，分化為細胞毒性T細胞識別並殺死被病毒感染的細胞。T細胞在人類胚胎期就被篩選，以避免對自身抗原的反應，這一過程被稱為免疫耐受。

那麼，基於以上生理機制，腫瘤細胞是如何逃避免疫的？腫瘤細胞利用免疫系統本身的特性克服免疫，躲避免疫系統並避免破壞。

這些機制之一是劫持免疫細胞內在的檢查點，誘導T細胞活化。這些被劫持的檢查點包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原CTLA-4，其配體B7/CD80在腫瘤細胞表面的表達增加，即，將自己偽裝成抗原提呈細胞。

而另一個機制是通過抑制性T細胞受體：程序性死亡受體1，PD-1R（programmed death 1 receptor）。生理狀態下，PD-1是由活化T細胞表達的免疫檢查點受體，主要作用於T細胞接觸腫瘤和基質細胞的外周組織，避免正常組織被T細胞殺傷。

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PD-1抑制受體在T細胞長期暴露於抗原中時表達，PD-1抑制受體被激活時，T細胞免疫活性被抑制。這種作用主要發生在炎症組織和腫瘤微環境中。pd-1受體與pd-1配體相互作用，維持外周免疫耐受。腫瘤細胞表面表達其配體PD-L1，腫瘤利用此免疫耐受機制逃避免疫清除。

舉三個例子：

1.一種用於治療轉移性黑色素瘤的新療法。通過服用抗PD-1和抗PD-L1單克隆抗體與腫瘤競爭結合PD-1與PD-L1受體，避免T細胞被抑制，這樣就可以發揮T細胞本來的免疫作用，繼續消除腫瘤細胞。兩種抗體藥物已經進行了研發：nivolumab 和lambrolizumab（美國藥名）。

2.人類表皮生長因子受體2（HER2）在某些腫瘤細胞是異常和過度表達的抗原物質，如HER2陽性乳腺癌。曲妥珠單抗是一種單克隆抗體，靶向人類表皮生長因子受體2並殺死表達細胞。

3.血管內皮生長因子是一種在多種腫瘤中過度表達的正常蛋白。貝伐單抗與這種蛋白質結合，防止腫瘤中新血管的形成。

PD-1和PD-L1抗體已經被歐洲癌症雜誌稱為「年度藥物」。它利用高腫瘤選擇性免疫抑制信號，主要在T細胞應答的效應階段PD-1調節，可以減少副作用，提高抗腫瘤活性與CTLA-4抑制。抗PD1和抗PDL1打破了先前10-15%長期腫瘤有效率的天花板，並且征服了晚期黑色素瘤、難治性非小細胞肺癌和腎癌。同時它還具有肝、肺、淋巴結和骨轉移瘤的抗腫瘤活性，能極大擴大有效範圍。[i]

[i] E Evron, ME Rubin. Personalized Immune Therapy For Cancer APotential Game-Changing Treatment[J/OL]. jdc.jefferson.edu, 2017-06-14