三陰乳腺癌的基因突變和治療

02-13

乳腺癌是女性非常常見的腫瘤，同時也是研究較為深入的腫瘤類型。一般來說患者首先進行免疫組化檢測三種受體的表達情況。存在雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）陽性乳腺癌患者使用內分泌治療，存在人表皮生長因子受體-2（Her2）陽性的患者可使用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗或拉帕替尼等靶向藥物治療。但是如果三種受體都為陰性，則這類腫瘤稱之為三陰乳腺癌，占所有乳腺癌的15%，目前並沒有針對性的標準治療方案。癌度的初衷是梳理三陰乳腺癌的遺傳學突變，看是否有靶向用藥的可能。

三陰乳腺癌的分子特點

全球每年有100萬新發的乳腺癌患者，其中17萬為三陰乳腺癌（即ER、PR和Her2陰性），佔比約為15%-20%。一般三陰乳腺癌患者的年齡較為年輕。我們來看一下三陰乳腺癌臨床和分子特點。

研究表明，相比其他乳腺癌亞型，三陰乳腺癌的EGFR表達比例更高，37%的三陰乳腺癌表達EGFR，非三陰乳腺癌的EGFR表達比例僅為15%。另外三陰乳腺癌里EGFR表達與化療的耐藥性相關，EGFR在三陰乳腺癌里與預後不良相關。EGFR可以作為一個潛在的治療靶點，即使用西妥昔單抗和小分子酪氨酸酶抑製劑治療。

VEGF在三陰乳腺癌里也有表達，相應的靶向藥物是貝伐珠單抗。三陰乳腺癌的VEGF表達高，則預示有較短的DFS和OS，預後相對差一些。有關血管內皮生長因子受體2的表達不同研究數據不一樣，但總體而言還是較高的一個比例。

有關三陰乳腺癌的主要基因突變見下圖，主要的是TP53、PIK3CA、RB1和PTEN等。

可以看出，在三陰乳腺癌的基因突變上，沒有特別好的靶點，比如非小細胞肺腺癌有50%的概率——EGFR基因存在19外顯子缺失或者L858R突變。三陰乳腺癌較為常見的突變基因就是TP53了，再就是PIK3CA（頻率10%），其他的基因突變頻率都很低。當然在對三陰乳腺癌進行分子分型時，癌度提醒患者一定要同時做一下免疫組化，檢測EGFR、VEGF、VEGFR2等表達情況。

三陰乳腺癌的靶向藥物

三陰乳腺癌目前沒有靶向藥物，一個獲批的卵巢癌的靶向藥物是奧拉帕尼，是針對存在BRCA1或BRCA2突變的患者，如果三陰性乳腺癌患者也存在這兩個基因突變，理論上是可以試試奧拉帕尼的，當然也有臨床試驗研究這些。下面是關於三陰乳腺癌的靶向治療的臨床研究。

一、免疫檢查點抑製劑

羅氏PD-L1抗體Tecentriq聯合白蛋白結合紫杉醇（對照組是白蛋白紫杉醇單葯），入組的是未經過治療的三陰性乳腺癌患者，處於臨床III期，NCT02425891。
羅氏PD-L1抗體Tecentriq聯合卡鉑和白蛋白紫杉醇，治療局部晚期三陰乳腺癌患者（對照為卡鉑和白蛋白結合紫杉醇），III期臨床，NCT02620280。
默克PD-1藥物Keytruda治療轉移性三陰乳腺癌，對照為化療。III期臨床，NCT02555657。
三陰乳腺癌患者使用新輔助化療後，再使用默克PD-1藥物Keytruda消除殘留病灶。III期臨床。
默克PD-1藥物Keytruda與多柔比星治療轉移性三陰乳腺癌，II期臨床。
百時美施貴寶PD-1藥物Opdivo與多種化療藥物治療轉移性三陰乳腺癌，II期臨床。

二、PARP抑製劑

奧拉帕尼，存在生殖細胞BRCA基因突變的三陰性乳腺癌患者，或生殖細胞BRCA基因突變的高風險的激素受體陽性的乳腺癌患者，臨床III期。
Veliparib（ABT-888）聯合卡鉑和紫杉醇（對照是卡鉑和紫杉醇），入組患者為BRCA基因突變的晚期乳腺癌患者，臨床II期。
Talazoparib（BMN673）單葯VS醫生所選擇的化療方案，入組患者是BRCA1、BRCA2生殖細胞突變的轉移性乳腺癌患者，臨床III期。
奧拉帕尼單葯，對照組為醫生所選擇的化療方案，入組患者是BRCA1、BRCA2生殖細胞突變的轉移性乳腺癌患者，臨床III期。
ABT-888加卡鉑再加標準的新輔助化療、卡鉑聯合標準的新輔助化療、標準的新輔助化療，入組患者為BRCA突變或野生型的三陰乳腺癌患者，臨床III期。
順鉑聯合ABT-888，或順鉑單葯治療BRCA突變或野生型的轉移性三陰乳腺癌，臨床II期。
Talazoparib（BMN673）單葯治療BRCA1/2野生型但存在同源重組缺陷的進展期三陰乳腺癌，或者存在同源重組信號通路的基因，存在生殖細胞突變、體細胞突變，臨床II期。

三、HSP90和HDAC抑製劑

AT13387（HSP90抑製劑）聯合紫杉醇治療進展期三陰乳腺癌，臨床I期。
Ganetespib（HSP90抑製劑）聯合紫杉醇治療進展期三陰乳腺癌，臨床I期。
AT13387（HSP90抑製劑）聯合BMN673（PARP抑製劑）治療進展期腫瘤，包含三陰乳腺癌，臨床I期。
Entinostat（HDAC抑製劑）聯合azacitidine治療進展期乳腺癌，臨床II期。
Romidepsin（HDAC抑製劑）聯合順鉑治療轉移性三陰乳腺癌，或BRCA基因突變但Her2陰性的複發轉移性乳腺癌。

四、PI3K/AKT/mTOR信號通路抑製劑

紫杉醇聯合Ipatasertib(GDC-0068)轉移性三陰乳腺癌，對照為紫杉醇單葯，II期臨床。
紫杉醇聯合AZD5363一線治療轉移性三陰乳腺癌，對照為紫杉醇單葯，II期臨床。
Preoperative GDC-0068聯合紫杉醇治療I至III期三陰乳腺癌，臨床II期。
BYL719單葯治療進展期、轉移性乳腺癌（二線），臨床II期。
BYL719和白蛋白結合紫杉醇治療Her2陰性的轉移性乳腺癌，臨床I/II期。
BKM120與PARPi抑製劑奧拉帕尼聯合治療轉移性三陰乳腺癌，臨床I期。

五、雄激素靶向治療

Taselisib（GDC-0032）和enzalutamide治療AR陽性（≥10%）的轉移性三陰乳腺癌，臨床I/II期。

六、鉑類藥物

新輔助化療卡鉑或卡鉑聯合PARP抑製劑（veliparib），與另一個化療藥物紫杉醇聯合治療存在生殖細胞BRCA基因突變的三陰性乳腺癌患者，臨床III期。

另外還有其他鉑類藥物和PARP抑製劑，或者單葯的臨床試驗，入組的患者有些要求存在BRCA1/2基因突變。

七、CXCR1/2(幹細胞通路)

雙盲II期臨床，研究紫杉醇與reparixin，或紫杉醇聯合安慰劑治療轉移性三陰乳腺癌。

八、細胞周期依賴激酶

Dinaciclib與鹽酸多柔比星治療轉移性三陰乳腺癌，臨床I/II期。

九、c-MET

有效性和安全性的II期臨床試驗，研究Onartuzumab(MetMAb)聯合或不聯合貝伐單抗，與紫杉醇一併治療轉移性三陰乳腺癌患者。

十、極光激酶抑製劑

ENMD-2076(極光激酶、血管激酶抑製劑)，之前治療過的局部進展期/轉移三陰乳腺癌。

十一、死亡受體

白蛋白紫杉醇聯合或不聯合tigatuzumab治療轉移性三陰乳腺癌患者。

十二、CSF1抑製劑

PLX3397和艾日布林治療轉移性II期三陰乳腺癌，臨床II期。

十三、抗體和藥物偶聯物

glembatumumab vedotin（CDX-011）治療轉移性、gpNMB過表達的三陰乳腺癌，臨床II期。

癌度結語：

三陰乳腺癌目前沒有獲準的靶向藥物，主要的治療手段還是化療，但是由於該種癌種的異質性較強，有些化療藥物療效不是很好。隨著科學技術的進步，對三陰乳腺癌的分子機制會有越來越多的了解。目前有很多臨床試驗是根據三陰乳腺癌的遺傳突變來開展的，如BRCA基因突變的奧拉帕尼，免疫檢查點藥物PD-1、PI3K信號通路的靶向藥物等。另外也有研究表明三陰乳腺癌在EGFR、VEGFR-2等蛋白的表達水平上高於其他乳腺癌亞型，針對EGFR和VEGFR-2等過量表達的靶向藥物也是個思路，但是這些需要相應的臨床試驗數據才可被臨床醫生接受，有關這兩個靶點的臨床研究數據癌度也會後續檢索，跟蹤和報道，您可以搜索下載癌度app去及時跟進。目前來說，三陰乳腺癌患者檢測生殖細胞中BRCA1和BRCA2、體細胞中PI3K信號通路的基因突變，另外通過免疫組化檢測PD-L1、EGFR和VEGFR-2等蛋白表達水平，將有助於尋找相應的靶向治療方案。

註：生殖細胞突變是與生俱來的突變，如安吉麗娜·朱莉的BRCA基因突變就是生殖細胞突變，體細胞突變是後天環境等引發的。

編者：翱宇

參考文獻：

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3、F Bertucci，et al., Curr Mol Med.2012 Jan; 12(1): 96–110.

4、Olav Engebraaten, et al., The American Journal of Pathology, Vol.183, No. 4, October 2013.

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