製藥用水分類及水質標準

製藥用水分類及水質標準

水是藥物生產中用量最大，使用最廣的一種原料，用於生產過程及藥物製劑的製備，而且生產過程中的用水量很大，其中工藝用水量占相當比例。水在藥品生產中是保證藥品質量的關鍵因素之一，尤其是輸液生產中工藝用水顯得更為重要。對於一家申報GMP認證的製藥企業，其生產廠房所能達到的潔凈級別及製藥用水所能達到的標準，是製藥企業在GMP認證中將要重點檢查的兩個主要項目。

一、製藥用水分類及水質標準

1、製藥用水分類

製藥用水通常可分為：飲用水、純化水、注射用水。按《中華人民共和國藥典（2000年版）》（以下簡稱2000中國藥典）所收載的製藥用水中又另列「殺菌注射用水」一項。

它們的含義是：

1.1飲用水（Potable－Water）：通常為自來水公司供應的自來水，又稱原水。按2000中國藥典規定；飲用水不能直接用作製劑和製備或試驗用水。

1.2純化水（Purifide Water）：為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法製得的製藥用的水，不含任何附加劑。採用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理製備的純化水，一般又稱去離子水。採用特殊設計的蒸餾器用蒸餾法製備的純化水，一般又稱蒸餾水。純化水可作為配製普通藥物製劑用的溶劑或試驗用水，不得用於注射劑的配製。

1.3注射用水（Water for Injection）：是以純化水作為原水，經特殊設計的蒸餾器蒸餾，冷凝冷卻後經膜過濾製備而得的水。目前一般的蒸餾器有多效蒸餾水機和氣壓式蒸餾水機等。經蒸餾後的水需再經徽孔過濾方可作注射用水，徽孔過濾膜的孔徑應為≤0.45μm。

注射用水可作為配製注射劑用的溶劑。

1.4 滅菌注射用水（Sterile Water for Injec-tion）：為注射用水依照注射劑生產工藝製備所得的水。滅菌注射用水用於滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。

2、製藥用水的水質標準

2.l 飲用水：應符合中華人民共和國國家標準《生活飲用水衛生標準》（GB5749－85）。需定期檢測飲用水水質，在當前原水水質遭受有機物等污染日益加劇的情況下，應針對不同的污染物，採取有效措施，不使因飲用水水質波動而影響藥品質量。

2.2 純 水 應 符 合 2000中 國 葯 典 所 收 載 的 純 化水 標 准。2000中國藥典對純化水在酸鹼度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發物、重金屬等項均提出了具體的檢驗方法及要求。在制水工藝中通常採用在線檢測純化水的電阻率值的大小，來反映水中各種離子的濃度。製藥行業的純化水的電阻率通常應≥0.5MΩNaN/25℃，對於注射劑、滴眼劑容器沖洗用的純化水電阻率應≥1.0MΩNaN/25℃。由於生產純化水的過程中存在水質被污染的可能性，所以對各種生產裝置特別要注意是否有微生物污染，對其各個部位及其流出的水應經常監測，尤其是當這些位停用幾小時後再使用時。為防止微生物的滋生和污染。應定期清洗設備管道、更換膜組件或再生離子交換樹脂。

2.3

注射用水；應符合2000中國藥典所收載的注射用水標準。2000中國藥典對注射用水的水質除對氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸協、二氧化碳、易氧化物、不揮發2014全國一級建造師資格考試備考資料真題集錦物、重金屬各項依照純化水項下的方法檢查，並應符合規定外，在氨的測試中所採用的氯化銨溶液（為對照液）的用量作了變動，由1.5ml減為1.0ml，並對水中細菌內毒素的含量提出了檢測方法及要求，要求每1ml注射用水中含細菌內毒素應小於0.25EU。注射用水必須在防止細菌內毒素產生的設計條件下生產、貯藏及分類。注射用水製備裝置應定期清洗，消毒滅菌，驗證合格後方可投入使用。注射用水水質應逐批檢測，保證符合2000中國藥典標準。

二、GMP對製藥用水製備裝置的要求1998年修訂後的《藥品生產質量管理規範》，在第三十一條至第三十七條中對製藥設備提出了具體要求，這些要求也同樣適合於製藥用水的製備裝置、輸送的管道及貯藏的器皿。在設計與製造中，製藥用水的製備裝置、輸送的管道及貯藏的器皿應優先考慮如何防止

微生物的滋生和污染，至少應達到如下的要求：

l、結構設計應簡單、可靠、拆裝簡便。

2、為便於拆裝、更換、清洗零件，執行機構的設計盡量採用標準化、通用化、系統化

零部件。

3、設備內外壁表面，要求光滑平整、無死角，容易清洗、滅菌。零件表面應做鍍鋁等

表面處理，以耐腐蝕．防止生鏽。設備外面避免用油漆，以防剝落。

4．製備純化水設備應採用俄聯不鏽鋼成其他經驗證不污染水質的材料。製備純化水的備應定期清洗，並對清洗效果驗證。

5、注射用水接觸的材料必須是優質低發不鏽鋼（例如316L，不鏽鋼）或其他經驗證不對本質產生污染的材料。製備注射用水的設備應定期清洗，並對清洗效果驗證。

6、製藥用水的儲存：

6.1 純化水儲存周期不宜大於24／小時，其儲罐宜採用不鏽鋼材料或經驗證無毒．耐腐蝕，不滲出污染離子的其他材料製作。儲罐通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲罐內壁應光滑，接管口和焊縫不形成死角或沙眼，不宜採用可能滯水污染的波位計和溫度計。對儲罐要定期清洗、消毒滅菌，並對清洗、滅菌效果驗證。

6.2 注射用水儲存周期不宜大於12小時，否則應在80℃以上保溫保存或65℃以上保溫循環。其儲罐應採用優質低碳不鏽鋼或其他經驗證合格的材料製作。儲罐宜採用保溫夾套，保證注射用水在80℃以上存放。儲罐苦不採用氮氣保護，那麼保護其通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲罐宜採用球形或圓柱形，內壁應光滑，接管和焊縫不應有死角和沙眼。應採用不會形成滯水污染的顯示該面、

溫度壓力等參數的感測器。對注射用水儲罐要定期清洗、消毒滅菌，並對清洗，滅菌效果驗證。

6.3 滅菌注射用水對儲罐的要求與注射用水的儲罐要求基本相同，但用於滅菌注射用水的儲罐宜採用氯氣保護。

7、製藥用水的輸送

7.1純化水和製藥用水宜採用易拆卸清洗、消毒的不鏽鋼泵輸送。在需用壓縮空氣成氨氣壓送的純化水和注射用水的場合，壓縮空氣和氮氣須凈化處理。

7.2純化水宜採用循環管路輸送。管路設計應簡潔，應避免盲管和死角。管路應採用不鏽鋼管或經驗證無毒，耐腐蝕，不滲出污染離子的其他管材。閥門宜採用無死角的衛生級閥門，輸送純化水應標明流向。

7.3 注射用水應採用循環管路輸送。管路應保溫，注射用水在循環中應控制溫度，不應低於65℃。管路設計應簡潔，應避免盲管和死角，從供水主幹線的中心為起點，不宜具有長於6倍直徑的死終端。管路應採用優質低碳不鏽鋼管。閥門宜採用死無死角的衛生級閥門，輸攝送注射用水管路應標明流向。

7.4輸送純化水和注射用水的管道、輸送泵應定期清洗、消毒滅菌，驗證合格後方可投入使用。

8、壓力客器的設計，須由有許可證的單位及合格人員承擔，須按中華人民共和國國家標準《鋼製壓力容器》（GB150-80）及「壓力容器安全技術監察規程」的有關規定辦理。

三、典型的純水化製備系統（供參考）

對於製藥行業，由於原水水質的不同，前處理工藝將會有所不同，有如下三種典型的純化水製備系統的工藝可供選擇：

典型工藝流程（－）：

本工藝採用電除鹽（EDI）新技術，可連續運行，天化學污染，節省了傳統離子交換工藝中的反衝、再生和清洗用水，水的利用率高，其佔地面積僅為傳統溫床工藝的10-15％左右，運行成本約為傳統溫床工藝的65%左右，啟動與操作簡單，只需調整電除鹽（EDI）的電流強度，即可方便地制出電阻率在0.5-10MΩNaN/25℃間任一給定值的高純水，即產品水的電阻率可以任意調整。這一工藝流程是目前國內最新的高純水製取工藝，無疑是新建藥廠應優先選用的工藝流程。

典型工藝流程（二）：

本工藝適合於老製藥企業的技術改造，用反滲透設備替代了脫鹽率低，水利用率低，不能脫除有機物質的電滲析工序。可將老廠原有制水工藝流程中的混床系統保留，以作為反滲透產品水的精脫鹽環節。此工藝充分發揮了反滲透設備高脫鹽、高去除有機物質的優點，由於反滲透工藝的脫鹽率≥98％，這將極大地延長了後道混床工序的再生周期。隨著國內組裝反滲透設備的推廣，反滲透工藝得到了越來越多的製藥企業的認可和廣泛使用。

典型工藝流程（三）

本工藝適用於處理水質較好的原水，產品水溶解性總固體及總硬度均較低，電阻率接近0.5mΩNaN/25℃。採用二級反滲透可使設備的自動化程序更高。

綜上所述，對於製藥用水而言，如何使水質符合』2000中國藥典的要求；如何在儲存、輸送及使用中使水質不變差，這無疑是製藥用水中必須關注的兩個重點。結合前文所提的三個典型制水工藝，在遵循GMP規章要求的前提下，本著經濟適用的原則，在製藥行業整個制水工藝中，以深度脫鹽工序為界，在深度脫鹽工序[如電除鹽（EDI、混床、二級反滲透]的出水管（含出水管）以後與製藥用水直接接觸的管道、儲罐、增壓泵、紫外殺菌器、0.45μ微孔過濾器等部件應採用優質低碳不銹（如316L）或能耐高溫消毒，並經驗證不對水質產生污染的材料。在深度脫鹽工序[含電除鹽（EDI）、混床、二級反滲透]之前的管道、紫外

殺菌器、增壓泵、石英砂過濾器、活性炭過濾器、5μ微孔過濾器、高壓泵、膜殼、儲罐均可採用304不鏽鋼、聚乙烯工程塑料、ABS工程塑料、UPVC工程塑料、玻璃鋼等。這些產品應為獲有「涉及飲用水衛生安全產品衛生許可批件」的產品並應通過省級以上衛生部門的驗證。