Nature：「狗拿耗子」抗癌藥家族又添新成員

二甲雙胍（metformin）是著名的降糖葯，主要用來治療2型糖尿病，但它對非酒精性脂肪肝病及癌症等多種人類疾病也有潛在治療效果。洛伐他汀，辛伐他汀，氟伐他汀等都是他汀類降脂葯，但它們卻和13種癌症的低死亡率相關。

按理說抗癌本是抗癌藥的事，可是偏有這些「狗拿耗子」的葯要越俎代庖。最近，多管閑事的葯家族又添新成員，丹麥、美國和捷克科學家組成的國際科研團隊發現，長期服用戒酒藥雙硫侖（disulfiram）使癌症患者死亡率降低了34%。

上世紀60年代，一名腫瘤醫生髮表了一個病例。一位38歲的乳腺癌伴隨骨轉移患者因癌症擴散而過度悲傷導致重度酗酒。對患者來說，癌細胞的擴散往往意味著致命的轉折。在那之後，她開始沉溺於酒精，醫生也停止了一切癌症治療，給她開的唯一一款藥物，也只是用來控制其酗酒行為的戒酒藥雙硫侖。

意外的是，這位患者在不接受任何癌症治療的情況下又活了近10年，而且最後並不是死於癌症，而是因為喝醉酒從窗戶跌落。更讓醫生感到意外的是，屍檢發現轉移到骨骼的腫瘤幾乎消失了。難道喝酒可以治癌症？似乎不是，那麼是不是因為雙硫侖的作用。

1993年，一項對64名非轉移性高危乳腺癌患者的小型臨床試驗表明，相比於單獨化療，雙硫侖聯合化療可使乳腺切除患者在5年癌症複發率降低54%，死亡率降低近30%。2015年，另一項關於42名IV期非小細胞肺癌臨床試驗表明，相比於單獨化療，雙硫侖聯合化療可使患者生存期延長41%。服用雙硫侖晚期肺癌患者中，有2名患者存活3年以上，對照組全部在2年內死亡。

上周，一篇發表於Nature的論文，又將雙硫侖帶回了人們的視線。丹麥、美國和捷克的科學家通過對丹麥24萬癌症患者服用藥物的數據分析發現，篩選出服用雙硫侖的癌症患者，其中3000多名癌症診斷後繼續服用雙硫侖，相比於那些停止服用的1177患者，死亡率降低了34%。並在多種癌症模型中證明雙硫侖抗癌活性，首次確定戒酒硫抑癌的分子機制。

研究發現戒酒硫在體內分解產物為二硫卡鈉，二硫卡鈉和銅離子形成複合物CuET。複合物CuET能靶向核蛋白定位因子-4（NPL4）與之結合併誘導聚集，這樣可以阻斷p97-NPL4複合物的形成，而p97-NPL4通常能支持腫瘤生長，於是產生了抗腫瘤生長的作用。而且，雙硫侖可以選擇性進入腫瘤組織，避免誤傷正常組織。

雙硫侖在臨床上已經使用多年，其安全性是可靠的。但是大型製藥公司可能不會對研究雙硫侖感興趣，因為目前還沒有針對這種老藥物的專利保護。這類能發揮作用但不能帶來商業價值的藥物還有很多，例如最近發現華法林（Warfarin）也能預防癌症的發生，阿斯匹林（Aspirin）和二甲雙胍也具有預防和治療癌症的作用，這些經典臨床藥物可能都可以作為癌症治療的理想藥物。

延伸閱讀

雙硫侖，又名戒酒硫，被廣泛用於酒精依賴患者，服用該藥物後即使引用少量酒，身體也會產生嚴重不適。雙硫侖引起的不適非常難受，甚至臨床上有一種專門的癥狀叫雙硫侖反應，系指雙硫侖抑制乙醛脫氫酶，阻撓乙醇的正常代謝，致使飲用少量乙醇也可引起乙醛中毒的反應。

不僅是雙硫侖，一些臨床藥物因為分子結構和雙硫侖類似，在服用期間飲酒也能發生雙硫侖反應。比較常見的是一些頭孢菌素類的抗生素，包括頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟等，另外硝咪唑類藥物如甲硝唑、酮康唑、奧硝唑等一些藥物也可引起。

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