Cell Chemical Biology：帶你揭秘抗癌「新星」——蛹蟲草

說起蟲草，人們第一反應想到的就是冬蟲夏草。但是，冬蟲夏草只是蟲草的一種，蟲草，既非蟲，也非草，蟲草是麥角菌科真菌冬蟲夏草寄生在蝙蝠蛾科昆蟲幼蟲上的子座及幼蟲屍體的複合體。蟲草中，以冬蟲夏草和蛹蟲草等較為知名。從古至今，關於蟲草功效的記載有很多，如《本草綱目》中記載：「蟬花功同蟬蛻。明目，又止瘧。」但關於蟲草活性成分的研究十分欠缺。

幾個世紀以來，蛹蟲草子實體等藥用真菌由於其產生的生物活性化合物而被用作中藥的來源。蛹蟲草世界性分布，天然資源數量很少。1950年，德國科學家Cunningham觀察到被蛹蟲草寄生的昆蟲組織不易腐爛，進而從中分離出一種抗菌性物質3-脫氧腺苷，命名為蟲草素蟲草素(Cordycepin, COR)。蟲草素是第一個從真菌中分離出來的核苷類抗生素，是一種天然來源的藥物。蟲草素具有抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗病毒以及抗癌活性，有良好的臨床應用前景。而蟲草素含量也逐漸成了衡量蟲草質量最重要的指標。但是過去的很多年，科學家對其合成機理並未深入了解。

噴司他丁（Pentostatin, PTN)最早於1974年在細菌中被鑒定出來，是腺苷脫氨酶(ADA)的強抑製劑，1991年獲食品藥品監督管理局（FDA）批准，成為抗毛細胞白血病(hairy cell leukemia)的商業藥物。此外，噴司他丁還是擬嘌呤類的抗腫瘤及抗癌藥物。

冬蟲夏草普遍被認為是一種「抗癌神葯」，一直被捧上天的冬蟲夏草是否含有有效抗癌成分？最新研究表明：冬蟲夏草其實根本不含有蟲草素合成基因，所以不可能產生蟲草素，更不會含有噴司他定。而分布廣泛的蛹蟲草卻可以合成抗癌藥物，驚不驚喜？意不意外？

近日，中國科學院上海生命科學研究院王成樹研究組的研究顯示：蛹蟲草可以同時合成噴司他丁和蟲草素，為衡量蟲草的質量提供了新的分子指標。研究者還發現，在蠶蛹、米飯等不同的培養環境下培養蛹蟲草，生成的蟲草素和噴司他丁的產量存在差異。在接近天然的蠶蛹培養下，蟲草素和噴司他丁的產量達到最高。此外，多年的研究結果顯示，冬蟲夏草等其他蟲草不合成蟲草素及噴司他丁。但是，研究者也強調：由於不同蟲草有合成不同活性成分的潛能，所以冬蟲夏草中可能含有的其他活性成分尚需進一步研究。

蟲草素和噴司他丁的合成機理如下圖所示：COR和PTN雙合成是由前體腺苷中的Cns3所引發。磷酸-3』-腺苷（3』-AMP）的生成主要有兩種途徑：第一種途徑是腺嘌呤在核苷酸激酶（NK）的作用下轉化為3』-AMP。第二種途徑是在磷酸酯酶的作用下，信使RNA（mRNA）的降解物2』，3』-環磷酸腺苷（2』，3』-cAMP）轉化為3』-AMP。經Cns2催化，3』-AMP 轉換成2』-羰基-3』-脫氧腺苷（2』-c-3』-dA）。在Cns1作用下，2』-c-3』-dA進一步通過還原反應轉化為COR。同時，PTN可抑制COR降解為3-脫氧肌苷 (3-deoxyinosine，3-dI )。

蟲草素(COR)和噴司他丁（PTN)是腺苷類似物，兩者的生物活性曲線都與腺苷類似，同時，又都可以抑制腺苷依賴的某些過程。蟲草素和噴司他丁都是天然來源的藥物。蟲草素是第一個從真菌中分離出來的核苷類抗生素。而噴司他丁可以抑制蟲草素的降解。

該項研究報告的不僅是通過蛹蟲草中的基因簇同時合成COR和PTN。同時還表明，PTN通過抑制腺苷脫氨酶 (ADA)的活動來保護蟲草素，這是代謝調節的一個重要環節。直到COR達到其毒性濃度，ADA才不會被抑制。PTN抑制蟲草素降解為3-脫氧肌苷。最後，研究者用蛹蟲草合成了較高水平的COR和PTN。

雖然說蟲草素是個好東西，葯補價值很高。但是，離開劑量談藥性也是「耍流氓」。蟲草素含量過高時，會發生細胞「中毒」，真菌便會啟動解毒機制以減少細胞內噴司他丁的含量，反而促使蟲草素的降解。

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