免疫相關不良反應的十問十答
目前，免疫治療已成為腫瘤治療領域的璀璨明星，不同類型的腫瘤，不同的免疫檢查點抑製劑以及琳琅滿目的臨床試驗，讓這個領域「火」得不行。
由於免疫檢查點抑製劑（Immune Checkpoint Blockade）能夠激活機體的免疫系統，在治療腫瘤的同時，可能對機體的正常組織和器官產生損害，從而出現免疫相關不良反應（Immune-Related Adverse Events，irAE），嚴重時可致死，如免疫相關性心肌炎、肺炎、結腸炎以及中樞神經系統病變等。
2018年，最新一期新英格蘭醫學雜誌發表了來自紀念斯隆-凱特林癌症中心的Postow教授等所撰寫的「免疫相關不良反應」的綜述，重點闡述了十個免疫相關不良反應中需要思考的問題。
今天小編帶領大家一起去梳理一下這十個常見的問題吧。
問題一：為什麼會發生免疫相關不良反應？
回答：準確的機制尚不清楚。
CTLA-4對免疫系統的抑制主要在免疫反應的初始階段，抑制T細胞的激活；而PD-1對免疫系統的抑制主要在免疫反應的晚期階段，發生於外周組織器官中。
CTLA-4抑製劑和PD-1抑製劑發生的不良反應不同，CTLA-4抑製劑的不良反應往往更為嚴重。CTLA-4往往容易發生結腸炎和垂體炎；而PD-1抑製劑往往發生肺炎和甲狀腺炎。
尚不清楚這兩類免疫調節點抑製劑發生不良反應是否具有器官特異性，但有研究表明，正常垂體細胞上有表達CTLA-4，這似乎一定程度上解釋了為什麼CTLA-4抑製劑容易發生垂體炎。
PD-L1抑製劑導致出現甲狀腺炎，特別容易出現在那些在治療時或治療過程中產生抗甲狀腺抗體的患者，這說明了PD-1抑製劑除了調節T細胞免疫外，可能也調節體液免疫功能，促進抗甲狀腺抗體的產生。
在報道的2例免疫相關心肌炎患者中，患者心肌組織中特異性浸潤的T細胞和腫瘤組織相同，但心肌組織中卻無B細胞浸潤和抗體沉積，提示免疫調節點抑製劑激活的T細胞攻擊腫瘤外，也攻擊和腫瘤表達相同抗原的心肌組織。
另外，有研究顯示，ipilimumab所致的結腸炎患者中，IL-17明顯升高，提示細胞因子也參與了免疫相關不良反應的發病機制中。
圖1 免疫不良反應發生的可能機制
問題二：如何處理免疫相關不良反應？
回答：
- 延遲給葯；
- 暫時給予免疫抑制治療，包括口服激素或者使用免疫抑製劑，最常用的免疫抑製劑為inflliximab；
- 目前各種免疫相關不良反應的處理流程均來自臨床經驗，多學科協作處理免疫相關不良反應可能是最好對策；
問題三：免疫相關不良反應發生的時間？
回答：
免疫相關不良反應通常發生在用藥後最初幾周或者幾月。當然，免疫相關不良反應也可以發生在任何時候，包括停用免疫調節點抑製劑後。
多項研究表明，CTLA-4或者PD-L1抑製劑所致免疫相關不良反應皮膚病變出現最早。
對於偶爾長達數年給予抗PD-1或抗PD-L1治療的患者，並沒有見到免疫不良反應累積發病率的升高。
免疫調節點抑製劑長期使用的副作用尚不清楚。
問題四：為什麼有的患者出現免疫相關副作用，而有的患者不出現免疫相關副作用？
回答：
研究者試圖尋找基因異常是否和免疫相關副作用發生相關。其中一項納入453例採用ipilimumab治療的黑色素瘤患者的薈萃分析未發現HLA-A的異常與免疫相關不良反應發生相關。然而，更大，更多基因異常與免疫不良反應發生相關性的研究尚在進行中。
有意思的發現是，患者胃腸道微生物菌群與免疫相關不良反應反生有關。有兩項回顧性研究發現，如果胃腸道微生態中擬桿菌多的患者，ipilimumab誘發的結腸炎發生率明顯下降，但其具體機制不清。
問題五：免疫相關副作用的出現是否和免疫調節點抑製劑的療效相關？
回答：
目前的共識是：免疫相關不良反應的發生不是免疫治療獲益所必須的。
少數研究顯示，與不發生免疫相關副作用患者相比，發生免疫相關副作用者具有更高的腫瘤應答率。然而，在一項大型的關於ipilimumab的回顧性研究中卻顯示：發生與不發生免疫相關不良反應的患者預後均相似。
某些特殊的免疫相關不良反應和免疫治療療效有關。如黑色素瘤患者治療中出現白癜風，提示免疫治療效果好。
問題六：治療免疫相關不良反應的免疫抑制治療是否影響免疫治療的療效？
回答：
回顧性研究顯示，對於出現免疫相關不良反應的患者，採用免疫抑制治療，其免疫治療的效果總體上未見惡化，但是不除外有個體差異，可能與免疫抑製劑使用種類有關。
需要進一步研究去探索免疫抑製劑種類，給予時機及療程與臨床療效的關係。
問題七：免疫抑制治療還有其他的副作用嗎？
回答：
糖皮質激素能夠導致高血糖、液體瀦留、焦慮以及當減量過快致醫源性腎上腺皮質功能不全。
儘管很少需要長期使用皮質激素，但若長期使用激素能夠導致庫欣綜合征、骨質疏鬆、青光眼、機會性感染以及近端肌無力。
免疫抑制導致的機會性感染包括：肺麴黴菌病、CMV肝炎、PCP肺炎等。在一項納入790例黑色素瘤患者的回顧性研究中，使用免疫抑制治療（糖皮質激素或者infliximab）患者13.5%發生嚴重感染。
考慮到潛在機會感染風險，對於每天口服強的松20mg及以上患者，推薦採用TMP-Co預防PCP感染。
問題八：當嚴重免疫相關不良反應緩解後，再次使用免疫調節點抑製劑治療是否安全？
回答：無前瞻性實驗說明這個問題。
一項對黑素素瘤的回顧性研究中，當ipilimumab所致的免疫相關副作用緩解後，使用抗PD-1治療是安全的，後續抗PD-1治療免疫相關副作用的發生率僅3%。
另一項NSCLC的回顧性研究中，當抗PD-L1治療所致免疫相關副作用緩解後（延遲給葯或者採用皮質激素），再次給予抗PD-1治療，38例再次治療的患者中，50%未出現免疫相關副作用，24%出現初期副作用的複發；26%發生新的免疫相關副作用。
對於是否再次使用免疫調節點抑製劑治療取決於既往副作用的嚴重程度，是否有可供選擇的處理方法以及腫瘤的總體狀況。
絕對禁止再次使用的情況主要是危及生命的毒性反應，特別是累及心臟，肺部以及神經系統的毒性反應。
問題九：當免疫相關不良反應緩解後，是否有必要再次使用免疫調節點抑製劑？
回答：
在黑素素瘤和NSCLC的回顧性研究中發現，當患者使用免疫調節點抑製劑有應答，但後來出現免疫相關不良反應而停葯，這部分患者的無疾病進展生存率和總體生存率與那些不良反應緩解後，繼續使用免疫治療的患者相似。
建議：需要繼續隨訪這些回顧性研究的患者最終結局，比較兩者差異；同時也需要設計臨床研究驗證短期免疫治療的療效。
問題十：特殊患者使用免疫調節點抑製劑治療是否安全？
回答：
特殊患者包括：具有自身免疫性疾病；器官或者造血幹細胞移植患者；慢性病毒感染患者；肝腎功能不全以及高齡患者；
- 對於具有自身免疫病患者：可以使用；可能會導致基礎免疫病的加重，但不嚴重；
- 對於實體器官移植患者：對於腎臟移植患者可能導致腎臟排異引起腎衰竭，但可以通過透析替代，而對於心臟移植患者，則比較麻煩；如果需要使用，必須平衡風險，無其他腫瘤有效治療手段，使用期間需要密切監測；
- 對於造血幹細胞移植患者：需要設計臨床研究進行評估。
- 有一項回顧性研究，納入28例使用ipilimumab單抗的造血幹細胞移植患者，21%發生了免疫相關不良反應，1例因為免疫相關性肺炎和結腸炎死亡，同時也有報道發生了肝臟和胃腸道的移植物抗宿主病。
- 對於慢性肝炎病毒和HIV感染患者：可以使用；
- 對於肝功能不全、腎衰竭患者：可以使用；
- 對於高齡患者：可以使用。
小 結
這十個問題是免疫相關不良反應經常思考的問題，醫生和患者都很關注，遺憾的是，好多問題並沒有給出具體的答案，需要進一步研究。
作者在文章的末尾提出了3條建議：
- 需要闡明免疫相關不良反應發生的機制，以便提供更有針對性的治療和處理；
- 建立國際登記系統，了解真實世界下免疫相關不良反應的發生情況；
- 隨著處理這類不良反應經驗的增加，需要多學科協作，分享彼此的認識和處理。
參考文獻
Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68.
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