【趣味模式生物】疾病模型？放著我來——小鼠
當提到鼠的時候，你腦海里的第一印象是什麼？
可能是骯髒，畢竟鼠類可以傳播鼠疫、流行性出血熱等疾病；可能是「碩鼠碩鼠，莫食我黍」 ，因為鼠類是生命力強、食物來源極其廣泛的嚙齒動物；當然也可能是深受喜愛的卡通形象：迪士尼的米老鼠和《貓和老鼠》中的傑瑞。
對於科研工作者來說，小鼠是最不容忽視的模式動物。曾經有研究團隊隨機挑選了276篇學術論文，其中252篇使用了小鼠作為實驗動物，小鼠真可謂是穩坐模式動物的第一把交椅。
在研究細胞周期與發育過程的動物模型中，果蠅、線蟲和斑馬魚立下了汗馬功勞，但在涉及哺乳動物的免疫、內分泌、神經、心血管、骨骼以及其他複雜的生理系統功能時，小鼠（Mus musculus）可以作為更佳的動物模型實驗材料。
（小鼠Mus musculus）
對於小鼠的研究可追溯至1902年了，哈佛大學的William Castle在孟德爾遺傳學研究的影響下,率先開始小鼠的遺傳學研究，他對小鼠的遺傳和基因變化進行了系統分析，成功培育了最早的可用於生物研究的小鼠品系。1929年，Jackson實驗室開始非盈利性地為美國的科研實驗室提供穩定的小鼠。隨後，由於小鼠價格低廉，便於操作，繁殖快速的特點，針對小鼠的克隆、基因修飾等基因工程方法發展到了一個新的高度。
（培養出C57BL和Black-6等經典小鼠品系的Jackson實驗室）
和其他所有胎生哺乳動物一樣，小鼠和人類都擁有相同的基本軀體及器官結構。小鼠擁有超過90%和人類相同的基因，以及99%的人類同源基因（指從進化角度看，具有相同祖先或者來源的基因）。除了特殊的裸鼠，小鼠全身都被毛。常見的毛色除了白色，還有黑色、棕色 、灰色等。老鼠的顯著外觀特徵還包括：聳立的半圓形耳朵以及小白鼠鮮紅的眼睛。
正是因為與人類基因結構的高度相似，科研中利用小鼠進行兩類人類疾病的研究。一類是在小鼠自身發育和衰老過程就會獲得疾病，如：動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病和青光眼等。另一類是通過操縱環境因素或改變小鼠的基因組成誘導獲得的疾病，如哮喘和阿茲海默症等。
水迷宮實驗（Morris water maze）是通過小鼠等動物的行為判斷它們的智力情況與認知能力的實驗。小鼠在實驗中被迫通過游泳，在學習的過程中尋找隱藏在水中的平台，逃離水域。不同的指標被用于衡量鼠類的空間感知能力以及學習能力，比如到達指定平台所需的時間、到達平台前游泳的總路程，又或是在有提示的情況下，小鼠表現的提升程度等等。
（在水迷宮游泳的小鼠）
研究發現，不同性別的小鼠也有很大差別，在雌雄同居的小鼠群體中，雄鼠擁有明顯優勢，因此通常按照性別分開飼養。即便如此，成年雄性小鼠在同籠飼養過程中也會出現爭鬥。「理髮師」是雄性小鼠群居時的有趣現象，指的是在生存鬥爭佔上風的雄性小鼠會拔去其他小鼠的鬍鬚並保留自己的鬍鬚的行為。
小鼠用於的生物醫學研究的原因，不僅在於它體型小、每窩產仔數目多帶來的易獲得性和性成熟早、妊娠期短帶來的實驗周期短的便利性，更在於它被充分研究的解剖及生理特點，還在於經過了多年的人工品系構建及篩選小鼠擁有豐富的近交品系（多世代近親繁殖產生的品系）、雜交品系和突變品系。
除了「原裝」的小鼠可以用於實驗，轉基因小鼠也被廣泛用於實驗中。一種是在對小鼠胚胎細胞的細胞核進行顯微注射，將外來基因插入小鼠的基因組中實現基因的表達。另一種是構建一種載體工具導入小鼠的體內，載體與小鼠胚胎幹細胞中基因具有同源性，因此在一種叫做「同源重組酶」進行重組，同源基因在重組的過程中可以完成「精準修改」或者敲除。
在操縱的基因無法通過明顯改變外觀性狀時，可以通過在轉基因過程中一併入轉「報告基因」作為轉基因實驗是否成功的「指示燈」，熒光蛋白基因是報告基因中直觀、有效的一種。
有了「轉基因小鼠」這把利器，把帶有功能性的人類基因等轉入小鼠體內，可以培育出人源化小鼠用作人類疾病的替代模型。人類基因在小鼠的體內可以正常的完成的轉錄、翻譯並表達蛋白質，但是相應的小鼠同源蛋白在小鼠細胞和組織內都不表達。
非人體實驗不可避免的一個問題，就是動物模型的研究結論可否直接應用到人類研究中。動物實驗的主要目標，並不是為了快速得到顛撲不破的數據和規律，而是要一步步地測試和研究可以用於人類的實驗方法，或者至少有效到值得用於人類實驗的方法。
小鼠由於在基因結構和表達功能上與人類有許多的相似性，所以它至今仍然是一個理想的備選動物模型。相信通過一系列模式動物的介紹，大家對於實驗動物在生物學研究中的地位應該領略了不少。根據實驗目的選擇最合適的實驗材料，既不「殺雞用牛刀」，也不「蚍蜉撼大樹」。
模式動物的介紹告一段落，值得欣慰的是，動物福利在國內外越來越受到關注。動物福利是指讓動物滿足最基本的生存需求，保證動物健康、感覺舒適、營養充足、安全、能夠自由表達天性並且不受痛苦、恐懼和壓力威脅。動物福利不僅僅是針對科學實驗的動物，更是用人道主義的眼光對待身邊所有活潑的生命。
參考文獻：
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Morse, H. C. Building a better mouse: One hundred years of genetics and biology. Academic Press: Waltham, MA, USA, 2007.
Steensma, David P., Robert A. Kyle, and Marc A. Shampo. "Abbie Lathrop, the 「mouse woman of Granby」: rodent fancier and accidental genetics pioneer." Mayo Clinic Proceedings. Vol. 85. No. 11. Mayo Foundation, 2010.
作者簡介：痕量，新加坡國立大學醫學院在讀博士。
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