咖啡因：缺覺的解藥還是毒藥？

02-11

前言：在知乎上寫東西已經一年多了，但好像很少涉及到自己的專業（其實是我老闆的專業）——睡眠剝奪（sleep deprivation），這篇文章算是睡眠剝奪前傳吧（不會涉及很多相關專業知識）。並且作為一個咖啡因成癮者，覺得還是很有必要來講講咖啡因（caffeine）抵抗睏倦的機理以及可能的危害。

註：為了通俗易懂，本文將睡眠剝奪替換成了通宵、缺覺和睡眠不足。

背景：通宵的經歷估計大家都有過，連續24小時不睡（acute sleep deprivation）之後個體會感到睏倦（drowsiness）、疲勞（fatigue）和一系列不適應癥狀。那麼問題來了，眾所周知，咖啡因能提神，但是它能否有效的抑制缺覺帶來的諸多不適應癥狀呢？

咖啡因是一種中樞神經興奮劑，是廣泛使用的精神興奮性「藥物」（常見於茶、咖啡、紅牛以及可樂）。

咖啡因的藥理：

當人們在清醒狀態時（如上午），中樞系統中的腺苷（adenosine）含量很低。隨著清醒的時間的增長，腺苷開始在神經元突觸積累，並激活腺苷受體（如下圖的agonist），從而產生一系列的反應並最終導致睏倦。而咖啡因的作用是腺苷受體拮抗劑（antagonist），也就是說咖啡因搶先一步與腺苷受體結合（競爭型拮抗劑，與腺苷受體的結合能力比腺苷強），從而阻止腺苷發揮其應有的作用（即占著茅坑不拉屎）。

此外，咖啡因還有一個副作用，它會間接的改變紋狀體（striatum）中的多巴胺（dopamine）受體的活性，並且促進背側紋狀體（dorsal striatum）和伏隔核核部（nucleus accumbens core）內的多巴胺釋放。這也就是為什麼咖啡因具有一定的成癮性的原因。注意上述兩個腦區的多巴胺釋放與運動控制和獎賞有關，詳見我另一個回答大腦是如何決定在何種情況下釋放多巴胺的？ - 楊釩的回答，下文也會提及。

有研究表明，24小時的睡眠剝奪會導致壓力激素（cortisol, epinephrine, and norepinephrine）的顯著提高，顯然咖啡因並不能抑制這些壓力激素增加帶來的變化，這也為下文提供了一些鋪墊，咖啡因不是萬能的，並不能彌補缺失的睡眠(Joo et al., 2012)。

通宵（24小時不睡）的後果：

一、首當其衝的是注意過程（attentional process）：相信大家都有過「眼皮打架」的經歷，缺覺就會導致這種不可阻擋的微睡眠（micro-sleep）現象，即一小段時間內覺醒水平降低，無法持續維持注意。

在睡眠剝奪領域，通常用psychomotor vigilance test (PVT)來衡量個體的持續性注意（sustainedattention），這個任務很簡單（如下圖，任務持續時間一般為10-20分鐘），被試需要在出現數字的時候儘快的反應（按鍵），正常狀態下個體的反應時在200-300 ms之間，超過500會被算做走神（lapse），快於130會被認為是虛報（false alert）。使用這個範式就可以對通宵的後果進行定量測量：1、總體反應時（均值或者中位數）變慢。2、lapse增加。3、更容易疲勞（time on task effect），即任務後半段的反應時顯著比前半段長。

已有很多研究表明咖啡因對這三個不良後果均有改善作用(Benitez et al., 2009; Ramakrishnan et al.,2014)，而這一改善左右的機理正是因為咖啡因抑制了腺苷系統的活性（動物實驗證明腺苷是導致這一損害的原因，Christie, et al. 2007）。然而咖啡因的時效僅有幾個小時，而且個體單日服用咖啡因的含量不宜超過300mg，所以試圖靠咖啡因來維持一整日的正常生活工作是不太現實的。

（參考文獻和超量危害請移步https://en.wikipedia.org/wiki/Caffeine#Pharmacology）。

二、高級認知過程和執行功能（high-order cognitive process and execute function）

咖啡因可以緩解「通宵」對短時記憶的危害(Wyatt et al., 2004)，同時可以減少錯誤記憶(Diekelmann et al., 2008)。

然而在其它高級認知過程面前，咖啡因就顯得蒼白無力了。Killgore et al. (2012)發現咖啡因、右旋安非他命（dextroamphetamine）和莫達非尼（modafinil）均對缺覺被試在愛荷華賭博任務（經典的複雜決策任務）中的表現無顯著幫助（即使這些藥物都提高了被試的持續性注意和降低了主觀睏倦程度）(Killgore et al., 2012)。此外，在恢復性睡眠之後，被試的表現甚至略好於通宵前（估計是因為學習效應和睡眠鞏固記憶效應）。同樣的，咖啡因並不能改善通宵對道德判斷 (Killgore et al., 2007)、隨機數字生成任務 (一種較複雜的執行功能, Gottselig et al., 2006)、以及對幽默的覺知（Killgore et al., 2006）。

最後，通宵還會導致大腦獎賞系統紊亂，放大獎賞的效價（例如使100元錢看起來更加吸引力了）、降低對風險的辨別能力（更願意參與賭博）、對負性刺激的反應也更加激烈(Frings, 2012; Gujar et al., 2011)。而由於咖啡因對伏隔核多巴胺的間接作用，可能會放大上述這些後果。

小結：

1、咖啡因能有效緩解睡眠不足導致的注意力缺陷，這對於簡單重複的認知活動會有幫助（比如開車）。

2、在高級認知過程和執行功能上，咖啡因幾乎不能緩解睡眠不足帶來的影響。甚至還可能會放大睡眠不足在風險覺知、獎賞評估上的負性作用。（我個人覺得這是一個很危險的地方，因為個人的主觀睏倦程度降低了，你會以為自己處於正常狀態，然而實際上並不是這樣，這種認知偏差可能會造成一些嚴重後果）。

3、對於睡眠不足的其它惡果，咖啡因並沒有幫助，比如睡眠不足會導致壓力激素的增加，從而增加患焦慮、抑鬱的可能性，睡眠不足也會導致脂肪攝入的增加(Fang et al., 2015)。（至於更多睡眠不足的後果，且聽下回分解）

4、咖啡因具有潛在的成癮性，一旦戒斷會產生焦慮不安、失眠等反應。同樣咖啡因也會有耐藥性，長期服用會導致效果降低。

5、即使在服用咖啡因5小時或半衰期過後，仍會導致之後的恢復性睡眠（recovery sleep）的質量降低，包括入睡困難、易醒、睡眠效率降低等等(McHill et al., 2014)。

綜上所述，如果有選擇的話，睡一覺再起來工作要遠好於通宵熬夜喝咖啡。

參考文獻

Benitez PL, Kamimori GH, Balkin TJ, GreeneA, Johnson ML. (2009). Chapter 16 Modeling Fatigue over Sleep Deprivation,Circadian Rhythm, and Caffeine with a Minimal Performance Inhibitor Model. 454, 405-421. doi:10.1016/s0076-6879(08)03816-0

Christie,W., Chen, L., Bolortuya, Y., Lee, E., McCarley, R., & Strecker, R. (2007,January). Introduction of the rat-psychomotor vigilance task (RPVT): Vigilanceimpairments produced by adenosine perfusion in the basal forebrain. In Sleep (Vol.30, pp. A376-A377). ONE WESTBROOK CORPORATE CENTER STE 920, WESTCHESTER, IL60154 USA: AMER ACADEMY SLEEP MEDICINE

Diekelmann, S., Landolt, H. P., Lahl, O., Born, J., & Wagner, U.(2008). Sleep loss produces false memories. PLoS One, 3(10), e3512.

Fang Z, Spaeth AM, Ma N, Zhu S, Hu S, GoelN, et al. (2015). Altered salience network connectivity predicts macronutrientintake after sleep deprivation. Sci Rep,5, 8215. doi: 10.1038/srep08215

Frings D. (2012). The effects of sleepdebt on risk perception, risk attraction and betting behavior during ablackjack style gambling task. J GamblStud, 28(3), 393-403. doi: 10.1007/s10899-011-9266-9

Gottselig, J. M., Adam, M., Rétey, J. V., Khatami, R., Achermann, P.,& LANDOLT, H. P. (2006). Random number generation during sleep deprivation:effects of caffeine on response maintenance and stereotypy. Journalof sleep research, 15(1), 31-40.

Gujar N, Yoo SS, Hu P, Walker MP. (2011).Sleep deprivation amplifies reactivity of brain reward networks, biasing theappraisal of positive emotional experiences. J Neurosci, 31(12), 4466-4474. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3220-10.2011

Joo EY, Yoon CW, Koo DL, Kim D, Hong SB.(2012). Adverse effects of 24 hours of sleep deprivation on cognition andstress hormones. J Clin Neurol, 8(2),146-150. doi: 10.3988/jcn.2012.8.2.146

Killgore WD, Grugle NL, Balkin TJ. (2012).Gambling when sleep deprived: dont bet on stimulants. Chronobiol Int, 29(1), 43-54. doi: 10.3109/07420528.2011.635230

Killgore, W. D., Killgore, D. B., Day, L. M.,Li, C., Kamimori, G. H., & Balkin, T. J. (2007). The effects of 53 hours ofsleep deprivation on moral judgment.SLEEP-NEWYORK THEN WESTCHESTER-, 30(3), 345.

Killgore, W. D., McBride, S. A., Killgore, D.B., & Balkin, T. J. (2006). The effects of caffeine, dextroamphetamine, andmodafinil on humor appreciation during sleep deprivation. SLEEP-NEWYORK THEN WESTCHESTER-,29(6), 841.

McHill, A. W., Smith, B. J., & Wright, K.P. (2014). Effects of caffeine on skin and core temperatures, alertness, andrecovery sleep during circadian misalignment. Journal of biological rhythms, 29(2), 131-143.

Ramakrishnan S, Laxminarayan S, WesenstenNJ, Kamimori GH, Balkin TJ, Reifman J. (2014). Dose-dependent model of caffeineeffects on human vigilance during total sleep deprivation. J Theor Biol, 358, 11-24. doi: 10.1016/j.jtbi.2014.05.017

Wyatt, J. K., Cajochen, C., Cecco, A. R. D.,Czeisler, C. A., & Dijk, D. J. (2004). Low-dose repeated caffeineadministration for circadian-phase-dependent performance degradation duringextended wakefulness. SLEEP-NEW YORK THEN WESTCHESTER-, 27(3), 374-382.