2018年科學突破獎獲獎者：神經退行性疾病領域泰斗Don Cleveland教授

註：本文整理自答案吳思涵：剛獲得 2018 年「科學突破獎」的路德維希癌症研究所唐·克利夫蘭有哪些成就？

並授權轉載於微信公眾號【腦人言】2018年科學突破獎獲獎者：神經退行性疾病領域泰斗Don Cleveland教授

2018年美國「科學突破獎」獲獎名單3日在位於舊金山灣區的美國航天局埃姆斯研究中心揭曉。全球共12名生命科學、基礎物理學以及數學領域的頂尖科學家獲得表彰，他們將分享總額為2100萬美元的獎金。

2018年「生命科學突破獎」5個單項獎分別頒給同時為美國索爾克生物研究所和霍華德·休斯醫學研究所工作的喬安妮·喬里、美國加利福尼亞大學聖迭戈分校路德維希癌症研究所的唐·克利夫蘭、日本京都大學的森和俊、英國牛津大學的金·內史密斯和加州大學舊金山分校的彼得·沃爾特5名學者。

那麼接下來就由我來親自來扒一扒剛獲得 2018 年「科學突破獎」的路德維希癌症研究所唐·克利夫蘭有哪些成就？

為毛要我親自來？因為Don Cleveland是跟我同一個研究所的PI啊，實驗室就在我樓上，一個逗比老頭，現任所長的好基友。話說，我們的前任所長，也是當年面試我然後把我塞到現在的老闆手裡的Webster Cavenee，之前當選了中國工程院外籍院士。所里的PI拿獎，感覺自己都沾了點光，棒棒噠。

在科學突破獎的官方網站上，可以看到Don是這樣的造型

然而這不是他的真正人設，應該是下面這個

然後再搞怪10倍，就差不多是真人的樣子了。

首先來看一下他的學術背景。

Don Cleveland，1950年出生於美國密蘇里州，著名的神經生物學家與腫瘤學家。現於加州大學聖迭戈分校（UCSD）以及Ludwig癌症研究所聖迭戈分所任職，是UCSD細胞、分子醫學與神經科學領域傑出教授，Ludwig聖迭戈分所細胞生物學實驗室的帶頭人。

Don於1972年在新墨西哥州州立大學獲得學士學位，1977獲得博士學位，並在1978-1981年間於加州大學舊金山分校開展博士後研究工作。1981年獲聘約翰霍普金斯大學醫學院從事教職，1995年加入Ludwig癌症研究所聖迭戈分所。

Don在博士研究生期間就已展開了對Tau蛋白的鑒定工作，同時也是世界上第一批克隆Tubulin、Actin和Keratin基因的科學家。

鋪墊完了，來說說他的主要科學貢獻吧。

1、鑒定了Tau蛋白，為多種神經退行性疾病如阿爾茲海默病的病理機制奠定了基礎。

「神經退行性疾病」這個詞說出來大家可能會覺得陌生，但帕金森疾病（PD）、阿爾茲海默病（AD，民間俗稱老年痴呆症，但並不準確）、亨廷頓氏病（HD）等名詞不陌生，雖然不一定理解是什麼意思。這些疾病，都是神經系統的功能障礙導致的。

光是AD這一項，就嚴重威脅著人類的健康。現階段，美國有500萬AD患者，並預計這個數字會持續上升，並為患者家庭和整個社會帶來巨大的醫療、護理經濟負擔。

但是，這些疾病直到目前為止，其根本致病機制還是不明確的。

那有沒有科學家在這個領域進行研究呢？有。Don就是其中傑出的一位。他的主要貢獻是，發現了參與多種神經退行性疾病的Tau蛋白。

就拿AD來舉例子吧。我們身體的每一個細胞，包括神經細胞，都需要由細胞骨架來維持其形態和功能。Tau就是其中一種細胞骨架蛋白，它在神經元中能和微管骨架（microtubule）結合，並保持其穩定。而這些微管骨架就是細胞內的「鐵軌」，能夠幫助其他分子在細胞內定向移動，不會亂套。

然而，在AD患者的病變神經元中，由於Tau蛋白被過度磷酸化，導致Tau從微管中脫落下來，並高度纏繞，堆積，沉澱。這就好比在神經元裡面塞進一顆顆不溶解的沙子，可以想像危害有多大。同時，由於Tau的脫落，微管也失去了穩定，從而解聚，進一步破壞了神經元的功能。

Tau蛋白不光跟AD一種神經退行性疾病有關，目前還發現，它還跟前面提到的PD和HD也有千絲萬縷的關係。所以說，鑒定了Tau蛋白，對整個神經退行性疾病領域，具有何種重大的意義。

2、參與發現了SOD1基因突變與家族性肌萎縮性側索硬化症的關係。

肌萎縮性側索硬化症（ALS）這個詞說起來繞口，但是放一張圖片大家就懂。

對，著名的物理學家和宇宙學家霍金就是ALS患者之一。

ALS是一種運動神經元（motor neuron）功能障礙疾病。由於這些神經元死亡、功能喪失，導致其下游控制的肌肉逐漸衰弱、萎縮。ALS發病率約為1/25,000。其預後非常差，絕大多數患者僅能存活2-5年，通常是因為呼吸衰竭而死亡。只有很少數的「幸運兒」，約5-10%的患者，可以存活10-20年以上。

90%的ALS是散發的，但有10%是具有家族遺傳特性的。最早在1993年，科學家就發現，Cu/Zn超氧化物歧化酶SOD1基因的突變與家族性ALS有關，大概貢獻了20%的家族性病例。

長篇大論說SOD1的突變到底怎麼導致ALS的，估計大部分知乎er也不關心。但簡而言之，SOD1的突變，使得原本這個能夠清除自由基的類似清道夫一樣的好基因，獲得了新的具有毒性的功能。這種突變不光可以影響神經元，還能影響膠質細胞，從而共同推進了ALS。而這些機制的鑒定，有Don的功勞。

具體的一些科學資料，可以參考這個網址：The Role of SOD1 in Amyotrophic Lateral Sclerosis

3、發現反義單鏈寡核苷酸可以被注射入中樞神經系統並關閉疾病相關基因的表達。

反義單鏈寡核苷酸（Anti-sense oligo，ASO）是一種「古老的」用於沉默基因表達的途徑。它能和靶向的mRNA形成互補配對，並激活由內源性RNA酶介導的RNA降解，從而抑制了基因的表達。

雖然現在多用siRNA，也有用現在火熱的CRISPR，但Don發現了ASO有一個獨特又令人驚訝的特性，即注射進入體內的ASO，竟然能夠到達中樞神經系統，並特異性地關閉基因表達。而這一項技術，有望用於治療多種神經退行性疾病，目前已經進入臨床試驗階段。

感興趣的不妨去看這個油管視頻，他親自講解用ASO治療疾病：Designer DNA Drugs with Don Cleveland - On Our Mind

4、鑒定了CENP-E在細胞有絲分裂中的重要作用。

細胞在進行有絲分裂的時候，要保證許多步驟不能出錯，其中就包括了要保證染色體平均地分配到兩個子代細胞之中。這種平均分配機制，需要保證紡錘絲和染色體的著絲粒正確地結合，並排排站好到赤道板上。等一切功夫都準備好了，才能開始牽動紡錘絲，讓染色體分離。

這種精密的細胞分裂機制，每一步都是是需要層層的質量檢驗的，我們叫做檢查點（checkpoints）。

Don的一個重要工作便是，發現了CENP-E這個著絲粒相關的微管馬達蛋白，是重要的有絲分裂checkpoint組成部分。它能讓細胞先別那麼早進入有絲分裂後期，好讓細胞有充足的時間檢查前面的準備功夫有沒有做好。而一旦破壞了CENP-E的功能，細胞的有絲分裂就亂了套，子代細胞就會出現各種奇形怪狀的核型，最終可能引發細胞死亡。

而這樣的發現，也引發了思考：CENP-E能不能用來做抗腫瘤的靶點呢？目前，有些小組已經圍繞這個話題展開研究。

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