二甲雙胍抗消化系腫瘤進展讀書報告

有興趣的同學可以去了解一下國產二甲雙胍的價格（大概5塊錢100片的樣子）。然後自行對比一下一些所謂「抗癌保健品」。

此文並非針對普通民眾，有興趣者可以閱讀。本人並非該研究方向，只是因為當時（2016年，出國前夕）課題組想要了解一些相關信息所以才寫了這一篇讀書報告。本文原作者是我本人，文獻查閱和總結亦是本人，所有文獻來源於Pubmed，但是因為時間緊湊（一周左右完成），如有疏漏歡迎討論。因為此文針對對象是並非普通大眾，故而如有不懂可以留評，看到後會盡量回復。

1. 糖尿病病人的腫瘤發病風險較高

截至2015年，全球範圍內有4.15億糖尿病患者，3.18億人存在糖尿病風險，且數量逐步上升。於此同時，癌症的發病率和病死率呈現逐步上升的趨勢。因此人們開始關注是否糖尿病與腫瘤存在著流行病學上的相關性。Wang等人報道認為相比健康人群，糖尿病病人的肝癌發病率更高，OR 2.01 95%CI（1.61,2.51）（Wang. et al. Int J Cancer 2011）；而在另一項關於糖尿病與胰腺癌關係的研究中，Ben等人報道認為糖尿病同樣是高危因素OR 1.94 95%CI（1.66,2.27）（Ben. et al. Eur J Cancer 2011），此外在另一種常見消化系腫瘤，結直腸癌中，Larsson.等人報道了類似的結果，RR 1.30 95%CI（1.20,1.40）（Larsson. Et al.J Natl Cancer Inst 2005）。

2. 糖尿病病人腫瘤高發可能存在多種機制

基於上述臨床觀察到的現象，進一步開展了糖尿病與腫瘤關係的基礎研究並提出了一些假說，主要包括：1.高血糖：葡萄糖是作為腫瘤的唯一的能量來源，可為腫瘤細胞的生長提供能量，高血糖狀態可以為腫瘤細胞的生長提供富陰陽環境（Opipari

A. et al. Gynec Oncol,2011）。2.高胰島素血症：胰島素抵抗是2型糖尿病病人主要的病理生理改變，在此類病人中常可觀察到代償性的高胰島素血症。高胰島素水平使胰島素樣生長因子信號轉導系統過度激活，促進腫瘤的發生（Zoncu

R. et al. Natrue Rev Mol Cell Biol,2011）。3. 血管內皮生長因子（VEGF），性激素水平的異常，糖尿病病人常常出現VEGF，性激素水平的異常均可能與糖尿病病人腫瘤高發有關（Ding EL. et al. N Engl J Med,2009）。然而目前對於糖尿病與腫瘤之間相關性的研究中還有很多機制尚不明確，這些因素還包括：遺傳因素、免疫功能紊亂、微量元素的缺失、肥胖等。

3. 二甲雙胍降低了2型糖尿病病人的腫瘤風險

3.1 二甲雙胍

二甲雙胍是一種已有50餘年臨床應用歷史的降血糖藥物，化學式為C4H11N5，分子量為129。以往研究認為二甲雙胍可以改善患者胰島素抵抗，提高患者胰島素敏感性，不刺激胰島素分泌，對於正常人無明顯降血糖作用（即使劑量高達85g，也不會引起正常人出現低血糖，但是會導致乳酸酸中毒）。患者起始劑量為1000mg/day，最大劑量2550mg/day。主要經小腸吸收，絕對利用度約為50-60%，血漿穩定濃度為40μM，消化系器官濃度可高於血漿濃度1.5-2倍。其降糖機制仍不完全清楚，目前認為主要激活了LKB1/AMPK信號通路。

3.2 二甲雙胍降低了2型糖尿病病人的腫瘤風險

Evans等人在2005年發表在BMJ（Evans, J. M. M. BMJ, 2005）的一項基於蘇格蘭當地2型糖尿病人的回顧性病例對照研究發現服用二甲雙胍的糖尿病病人相比未服用二甲雙胍的糖尿病病人的腫瘤風險更低。該研究納入了1993-2001年蘇格蘭地區的2829例T2DM患者，依據是否患有惡性腫瘤，分為病例組（983例，患有惡性腫瘤），對照組（1846例，無惡性腫瘤，對年齡、性別、診斷年份進行匹配），將暴露因素定義為曾經使用過二甲雙胍。經過對吸煙、BMI、血壓等混雜因素校正後，發現二甲雙胍校正OR為0.77 95%CI（0.64，0.92）。雖然該項研究並沒有對腫瘤類型進行分層，也缺乏正常對照人群，並且不能明確暴露因素與觀察結果之間的時間因果關係，但是該項研究引起研究者們對於二甲雙胍可能的抗腫瘤效應的注意。

4. 近幾年相關研究

近幾年針對二甲雙胍抗腫瘤效應的研究廣泛開展起來，大部分的研究報告了二甲雙胍與腫瘤發病率的負相關關係，特別是在結直腸癌、肝癌、胰腺癌等消化系腫瘤。雖然有一些研究報告了陰性結果，但是越來越多的高質量研究支持二甲雙胍的保護作用。

5. 二甲雙胍抗腫瘤的機制

對於二甲雙胍抗腫瘤的機制研究也廣泛開展，目前的主流觀點認為二甲雙胍抗腫瘤作用可能存在著間接和直接作用。間接作用認為，二甲雙胍系統性的作用於2型糖尿病病人，改善了糖尿病病情，降低了血糖水平，降低了胰島素水平，改善了患者胰島素抵抗，進而降低了腫瘤的發生風險。直接作用認為，二甲雙胍可以直接作用與腫瘤細胞，通過依賴AMPK或其他獨立的未知途徑抑制mTOR、ACC等下游信號分子，進而抑制腫瘤的生長。（He, Huan.The Cancer Journal, 2015）

然而目前對於二甲雙胍抗腫瘤的機制研究還有很大的空間，現有的研究中二甲雙胍在體外環境中激活AMPK依賴/非依賴的信號途徑需要較高的濃度（5-10mM），遠高於生理情況下病人血漿中的二甲雙胍濃度（40μM）。而在體外研究中，低濃度的二甲雙胍並不能激活AMPK途徑。因此限制了這些體外研究的結果在臨床實踐中的價值。

6. 二甲雙胍與消化系腫瘤

6.1 二甲雙胍的保護作用：二甲雙胍與肝癌風險降低相關

Chen等人在2013年開展的一項針對台灣地區HCC患者的一項回顧性病例對照研究表明二甲雙胍的使用可能與肝癌的風險降低相關。該項研究納入了1997年1月至2008年診斷經病理或影像診斷為肝細胞癌（HCC）的患者97430例，以醫療保險系統中抽取的一般人群（排除HCC）194860例作為對照，觀察患者入組前5年的用藥情況。排除標準包括：惡性腫瘤病史，年齡小於20歲，肝臟外科手術史。人口學基線資料如下圖：

通過分析發現：糖尿病患者有更高的HCC風險 OR2.29 95%CI（2.25，2.35），而使用二甲雙胍的糖尿病病人患HCC的風險較未使用二甲雙胍的糖尿病病人的低：校正OR 0.79 95%CI（0.75，0.83）。並且糖尿病病人每延長一年二甲雙胍使用可降低約7%的HCC風險（p<0.0001）。在次病例對照研究的基礎上，Chen等人進一步在體外實驗中對二甲雙胍抗腫瘤的效應進行了進一步的研究：

在體外研究中，二甲雙胍對HepG2和Hep3B均有抑制作用，而且具有劑量依賴性（最低有效濃度為5mM），同時在小鼠成瘤模型中，二甲雙胍不僅僅表現出了抗腫瘤效應，同時可以與傳統化療藥物產生協同作用。

該研究的結果是令人鼓舞的。但是研究中並沒有對二甲雙胍對於非T2DM患者的影響進行探討，同時在體外實驗和動物模型中使用的二甲雙胍濃度較高，高於二甲雙胍在臨床使用中允許的最大劑量，提示對於二甲雙胍抗腫瘤的機制仍需進一步的研究。（Chen, H. et al. Gut, 2013）

6.2 二甲雙胍的治療作用：一項基於晚期胰腺癌的2期臨床研究

Kordes等人於2015年在The Lancet Oncology發表了針對二甲雙胍對晚期胰腺癌患者生存期影響的一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的2期臨床研究。該研究在http://ClinicalTrials.gov註冊號為NCT01210911。（Kordes, S. et al. The Lancet

Oncology, 2015）

該研究納入了荷蘭多個中心的一共121例發生轉移或手術不能切除的晚期胰腺癌患者，並隨機分為採用吉西他濱+厄洛替尼+安慰劑方案的治療組， 以及採用吉西他濱+厄洛替尼+二甲雙胍方案的治療組，其中二甲雙胍第一周劑量為1000mg/day，從第二周至實驗結束為2000mg/day。事件終點為6個月時的總體生存率，而治療終點為發現腫瘤進展、因藥物毒性反應不能繼續治療或患者要求退出。實驗開始前6個月曾使用過實驗藥物者，包括二甲雙胍者將排除出隊列。隊列基線數據如下表

採用意向治療分析（ITT）方法進行分析，發現兩組生存率並無統計學差異（P=0.41），實驗組中位生存期7.6個月[95% CI 6·1–9·1]，對照組中位生存期6.8個月 [95% CI 5.1-8.5]

雖然兩組總體生存率並未得出統計學差異，作者仍進一步對患者血漿二甲雙光濃度以及胰島素水平進行了分層分析，發現高二甲雙胍血漿濃度的患者比低濃度患者生存期更長：9.1個月[95%CI 8.3-9.8] vs. 6.1個月[95%CI 3.1-9.1]，但是兩者與安慰劑組相比總體生存率並無差異。而在對患者血漿胰島素水平進行分層分析時發現：在二甲雙胍干預組中，出現了胰島素水平下降的，相比那些上升的患者，生存期更長。18.6個月[95%CI 8.5-28.7] vs. 5.7個月[95%CI 3.9-7.5]，而在安慰劑組中並沒有得到類似的結果。

Chen的研究是第一個以生存率為事件終點的，研究二甲雙胍抗腫瘤效應的隨機對照試驗。在該項研究中病例組與對照組中T2DM患者的比例並無統計學差異，減少了T2DM對於研究結果的干擾，雖然兩組總體生存率並無統計學差異，但是作者對二甲雙胍在人體中的血漿濃度，以及胰島素水平變化進行了分層分析，從更深層次探討了二甲雙胍對晚期胰腺癌病人的可能作用。該研究也提示，二甲雙胍的治療作用可能較為微弱，尚不能被作為主要治療手段。

6.3 二甲雙胍的預防作用：一項基於結直腸息肉/腺瘤患者的3期臨床研究

Higurashi等人開展了一項多中心的，隨機，雙盲，安慰劑對照的3期臨床研究，臨床註冊號為：UMIN000006254（Higurashi, The Lancet Oncology,

2016）。納入了日本多個中心的一共151例結直腸單發/多發息肉/腺瘤患者，隨機分為安慰劑組和二甲雙胍實驗組（250mg/day）。事件終點為腸道息肉/腺瘤切除術後1年，腸道息肉/腺瘤複發情況。納入標準包括：計划行腸鏡下息肉切除術的患者，息肉切除術後無息肉殘留，且年齡介於40-48歲的患者。排除標準包括：有糖尿病病史，有NSAID藥物使用史，有腸道外科手術史，惡性腫瘤病史（除去原位癌已被切除者），家族腺瘤樣息肉病史，遺傳性非息肉結直腸癌病史，炎症性腸病病史等。

人口基線資料

對所有患者進行腸鏡下息肉/腺瘤切除，經過1年的隨訪，再次行腸鏡檢查評估息肉/腺瘤的複發情況。Higurashi發現，服用二甲雙胍的實驗組息肉複發率較對照組更低：27（共71例）[38·0%; 95% CI 26·7–49·3] vs.

35 （共62例）[56·5%;95% CI 44·1–68·8]；P=0.034，RR為0.67（95% CI

0.47-0.97），腺瘤的複發情況與之類似：22（共71例） [30.6%; 95% CI 19.9.7-41.2] vs. 32 （共62例）[51.6%;95%

CI 39.2-64.1]；P=0.016，RR為0.60（95% CI 0.39-0.92）。在得出陽性結果的基礎上，Higurashi又進一步對實驗組和對照組患者的胰島素抵抗情況，以及二甲雙胍對於胰島素抵抗的改善情況進行了分層分析。通過胰島素穩態模型（HOMA-IR）作為評估標準。Higurashi發現，在二甲雙胍實驗組中，未複發的病人，胰島素抵抗水平相比基線降低了，而複發的病人胰島素抵抗水平無明顯變化。而在安慰劑組中，複發病人的胰島素抵抗水平高於非複發的病人，但是兩者較基線水平並無明顯變化。分層分析結果暗示對於非糖尿病病人，二甲雙胍改善胰島素抵抗可能是減少息肉/腺瘤複發的原因。

雖然該項研究並未涉及到劑量-效應，隨訪時間也偏短，但是該項研究是首個研究二甲雙胍針對結腸息肉/腺瘤的化學預防作用的RCT研究。同時由於存在息肉/腺瘤—腺癌的自然病程存在，該研究表明二甲雙胍對於結直腸癌具有化學預防的價值。並且由於納入的人群為非糖尿病患者，擴大了該項研究結果對於普通人群的臨床意義。此項研究的結果是令人鼓舞的。

總體而言，針對二甲雙胍與消化系腫瘤之間關係的研究正在廣泛開展，高質量的隨機對照實驗越來越多，探討從原有的抗腫瘤效應擴展到二甲雙胍的化學預防作用，研究人群也從糖尿病患者擴展到普通人群。對於二甲雙胍對於腫瘤影響的深入機制仍需從多方面進一步的研究。但二甲雙胍作為一種有悠久歷史的低成本，安全的藥物，其對惡性腫瘤的治療及預防作用是值的人們期待和進一步研究的。

注意，二甲雙胍為處方葯，不要自己亂吃，我因為是內科醫師，所以自己給自己開處方，沒問題。

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