中國最大規模糖尿病治療策略研究結果出爐，為臨床提供循證醫學證據

導語：

糖尿病已成為威脅人類健康的重大疾病之一。據世衛組織統計，2014年，全球糖尿病患者約為4.22億，預計這一數字在2040年將升至6.14億。而在中國， 糖尿病患病人數在2015年也升至1.13億，世界排名居於首位。與此同時，糖尿病也成為了2013年全球第7位和中國第4位致殘的主要原因。

在目前針對糖尿病的發病機理並未完全明晰的情況下，如何治療糖尿病，尤其是需要服用除胰島素之外的藥物來治療的2型糖尿病，成為治療糖尿病的一關鍵性問題。

撰文 | 呂浩然

責編 | 李曉明

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一項大規模的中國糖尿病治療策略臨床研究結果顯示，在二甲雙胍/西格列汀二聯治療控制不佳的2型糖尿病患者中，及時加用第3種口服降糖藥物，在大多數患者中有良好的降糖療效、體重變化少、低血糖發生率低、耐受性良好，帶來臨床獲益。

這項由長江學者特聘教授、中山大學糖尿病研究所所長翁建平主持，全國237個臨床研究中心共同參與，歷時近5年、涵蓋全國25個省市5535名2型糖尿病患者的臨床研究成果，發表在《中國科學：生命科學》英文版（Science China Life Sciences）2017年第三期封面文章。

4月12日下午，該項策略研究成果在北京舉行發布會。《中國科學：生命科學》常務副主編、北京大學教授昌增益認為，這項研究樣本量大、覆蓋面廣，創下了多項中國糖尿病治療研究的記錄，為中國2型糖尿病的三聯口服藥物（服用三種藥物）治療提供了堅實的臨床證據。

眾所周知，良好的血糖控制可以降低糖尿病併發症的風險。但在現實中，我國接受治療的糖尿病患者只有39.7%達到了推薦的糖化血紅蛋白A1c目標（糖尿病監測指標，HbA1c<7.0%）。

在包括美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）、歐洲糖尿病研究協會（European Association for the Study of Diabetes，EASD）、英國國家衛生與臨床技術優化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）和中國糖尿病學會（Chinese Diabetes Society，CDS）等組織制定的糖尿病治療指南中，推薦的糖尿病治療流程均為藥物的階梯式強化治療，即如果血糖控制不佳，藥物干預應從二甲雙胍單葯治療進階到二聯治療。

然而，在二聯治療後HbA1c達標率仍然不能令人滿意，很多糖尿病患者都需要開始三聯口服藥物治療或者轉用以胰島素為基礎的治療方案。實際情況是，儘管目前指南推薦三聯口服藥物治療，但對二聯治療控制不佳的患者，仍缺乏三聯口服藥物治療的安全性和有效性相關的堅實臨床證據以及清晰的共識。

為解決這一問題，2012年8月，中國糖尿病治療策略研究正式啟動。該研究由中華醫學會和中山大學支持，中山大學附屬第三醫院牽頭，創下多個「中國之最」：在全國範圍內共計237個臨床研究中心的研究人員參與其中，涵蓋全國25個省、直轄市的不同地域、年齡、性別的5535個2型糖尿病患者。這也是迄今為止中國糖尿病研究患者入組規模最大、研究中心覆蓋最廣的IV期隨機對照臨床研究，被視為具有里程碑式的意義。

該項研究的主持者，中山大學糖尿病研究所所長翁建平教授在今天的發布會上強調：「策略研究由全國7位專家在區域牽頭，近20位糖尿病領域專家及國際多位專家組成的顧問委員會負責指導與監督以確保其公正性、客觀性和科學性。整個策略研究過程始終遵循《中國2型糖尿病防治指南》中推薦的治療路徑，並由此探索適合不同中國糖尿病患者的有效聯合治療方案。這項時間跨度長、規模大、覆蓋廣的臨床研究結果，不僅有助於積累中國糖尿病數據、規範臨床防治，還會為《中國2型糖尿病防治指南》的推廣和更新提供來自中國的循證醫學證據」。

2型糖尿病是一種慢性疾病，以進行性衰退的胰島β細胞功能、持續存在的胰島素抵抗，以及其它異常病理生理機制包括腸促胰素受損等為特點。這些複雜的病理生理機制導致了隨疾病進展血糖控制進行性惡化。這也使得大多數患者除了服用二甲雙胍（目前被公認為2型糖尿病的一線起始藥物）之外，需要聯合治療來達到理想的血糖控制。

目前，各糖尿病治療指南中已推薦多種聯合治療方案。二甲雙胍為基礎的二聯治療選擇包括磺脲類（sulfonylurea，SU）、噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZDs）、二肽基肽酶抑製劑類（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4i）、鈉葡萄糖轉運蛋白抑製劑類（sodium glucose CO transporter 2 inhibitor，SGLT-2i）、格列奈類，以及胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）和胰島素等等。

二甲雙胍聯合SU是臨床研究和真實世界中應用最廣泛的二聯治療方案，其中DPP-4i的作用機制與二甲雙胍的降糖機制不同，可以互補，還有對體重影響中性和低血糖發生率低的優勢，使其成為SU以外可與二甲雙胍聯用的另一種選擇。然而，二甲雙胍/DPP-4i治療不達標之後三聯治療藥物選擇的證據較為缺乏。正因為目前臨床需要相關證據，上述研究採用二甲雙胍和DPP-4i西格列汀（sitagliptin）的二聯治療作為導入治療。

在此次研究中，研究組於2012年11月至2015年4月從7880例合格病例中篩選出5535名患者，首先進行西格列汀/二甲雙胍（日均計量99.9mg/1555.2mg）二聯治療。結果顯示，在二甲雙胍控制不佳的患者家用西格列汀治療16周後，HbA1c平均下降0.85%。隨後，研究組將完成二聯治療階段且HbA1c未達標的2202名患者篩選出來，並隨機分為四組，分別輔以相對低劑量的目前應用最廣的幾種降糖藥物：格列美脲（1.8mg）、格列齊特（42.3mg）、瑞格列奈（2.0mg）、阿卡波糖（161.4mg），進行三聯藥物治療，最後觀察四組患者在療程結束時HbA1c的達標情況。

結果顯示，隨機進入三聯治療階段的患者添加第3種口服降糖藥物，能進一步降低HbA1c指標0.59%。

三聯治療階段各組別效果

格列美脲組、格列齊特組及瑞格列奈組HbA1c的達標率相當，阿卡波糖組次之。

此外，根據三聯治療階段HbA1c達標率的亞組分析數據可以看出，男性HbA1c的達標率要高於女性（48.0%/42.0%）；BMI（身體質量指數，用于衡量肥胖程度）≤25kg/m2患者的達標率要高於BMI>25kg/m2的患者（49.0%/42.7%）。同時，此次研究也提示，及時進行聯合治療可能更有利於血糖的控制。

此次研究及既往其它研究的結果均強有力地證明對糖尿病患者加用降糖藥物以進一步降低HbA1c使血糖達標的必要性。然而在現實世界中，雖然患者HbA1c已經達到指南建議應該進階強化治療的水平，但是僅有少數人得到了強化治療。

《知識分子》在此次發布會上了解到，此次研究的主要優勢是頭對頭、前瞻、隨機平行組的試驗設計，樣本量大，研究中比較的降糖藥物也是全球最常用的降糖藥物，這樣的設計可以第一次直接比較二甲雙胍/西格列汀為基礎的這些三聯口服藥物的安全性和有效性。而缺乏關於三聯口服降糖藥物治療的明確共識和堅實的比較證據可能是造成臨床惰性以及醫生不願意處方三聯口服降糖藥物的部分原因，這也正是本研究組設計這一比較有效性研究以提供真實世界臨床證據的動力和目的。

然而，研究者也坦陳，此次研究仍存在一定的局限性。首先，目前公認不同人種對降糖藥物的反應可能不同。此次研究僅在中國進行，研究結果來自於中國人群，因此不能直接推廣至其他人群；其次，24周的治療時長已經足夠驗證研究的主要假設，但對於評價各種聯合治療的持久效應，這一時長相對較短，「如果能有更長時間的觀察隨訪時間，藥物遺傳學、療效與安全性、併發症、不良反應上會有更為詳實的結果。」翁建平說；有些口服降糖藥物比如SGLT-2i（未在中國上市）和TZD類藥物並未納入到此次研究中。

此外，三聯治療階段所添加的第3種藥物的平均劑量相對較低，可合理推測，如果這些藥物劑量更高，可能會帶來更高的HbA1c達標率，但也可能伴隨出現低血糖發作次數的增多和體重增加，這些需要依靠醫生的自身經驗調整降糖藥物的劑量。因此，此次研究的發現實際上反映了中國的真實臨床實踐，證明了第3種添加藥物在相對較低劑量下的有效性和安全性。

因此，通過此次研究可以看出，在二甲雙胍/西格列汀二聯治療控制不佳的2型糖尿病患者中，及時加用包括格列美脲、格列齊特、瑞格列奈或阿卡波糖的第3種口服降糖藥物，在大多數患者中有良好的降糖療效、體重變化少、低血糖發生率低、耐受性良好，為臨床醫師在治療糖尿病時選擇藥物提供證據，直接帶來臨床獲益。

翁建平在最後提到：「很多糖尿病患者的血糖達標需要多種降糖藥物的聯合治療，但由於缺乏高質量的循證醫學證據支持中國醫生做出治療選擇，臨床實踐中很多醫生往往不能及時啟用聯合治療，造成患者長期處於高血糖的狀態，這就是『臨床惰性』。怎樣的藥物聯用才更適合中國患者，如何克服『臨床惰性』並把握添加治療的時機以達到更好的血糖控制，一直是我們在臨床中不斷探索和思考的問題」。

他還指出，「目前國內外權威指南均積極推薦『單葯-二聯-三聯-聯合注射治療』的順序序貫治療，但是在臨床實踐中醫生往往因為缺乏足夠的臨床研究證據及明確共識，不願嘗試三聯口服降糖治療。目前，全新的糖尿病口服藥物DPP-4抑製劑已經被作為2型糖尿病降糖的二線治療藥物的重要選擇，而且也已經被2017版的國家醫保目錄收入。但是一旦以『二甲雙胍+西格列汀』為基礎的二聯治療無法使患者血糖達標，進一步的三聯口服藥物治療的策略會是如何？中國糖尿病治療策略研究填補了這一臨床證據的空白」。

中華醫學會糖尿病學會副主任委員、南京大學醫學院附屬鼓樓醫院教授朱大龍也指出，此次研究為《中國2型糖尿病防治指南》提供了堅實的證據。此外，他還向《知識分子》表示，目前該指南正在修訂、更新的過程中，有望在今年發布。

參考文獻：

[1]Xu，W.，etal. Sci China Life Sci，March(2017) Vol.60 No.3：225-238

製版編輯：鄧志英丨

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