科普時間：華法林之後
因為，希美加群是繼華法林之後，第二個上市的口服凝血酶直接抑製劑！
實際上，到21世紀初，臨床可用的直接抗凝藥物已有不少，如來匹盧定（leprudin）、阿加曲班（argatroban）和水蛭素（hirudin）等，但是它們都有一點比不上華法林，那就是都需靜脈注射給葯，這畢竟是一種「高成本」操作，對於需要長期接受抗凝治療的患者而言，過於麻煩。在這樣一個前提下，希美加群的出現當然有劃時代的意義。
臨床應用也表明，比之華法林的用藥5天左右才能起效，希美加群起效更快，且不需要定期監測用藥情況。此外，由於天然拮抗劑維生素K的存在，華法林不能與某些食物共用，否則可降低藥效，這些食物十分常見，如酸奶、蛋黃、豆類（包括豆油）、魚肝油、大蒜、生薑、泛綠葉菜、梨、蘋果、桃子…較真起來，服用華法林者似乎比糖尿病還要麻煩一些。
而希美加群統統沒有上述禁忌，所以當然是更好的用藥選擇！不過換句話說，這也意味著希美加群缺乏拮抗劑（解毒劑），那位服用華法林自殺的小伙如果年代生對了，也許這次就了願了。當然，FDA並不只是因此而拒絕了希美加群的上市請求，它更關注希美加群的肝毒性，報告顯示，在使用希美加群的人當中，肝毒性的發生率可以高達6%，這個數字太高了，FDA決定不許可其上市。
要知道，希美加群的研發過程耗費了接近20年的時間，它凝聚了太多人的心血，從最初的水蛭素活性多肽，到首個臨床候選藥物依諾加群（inogotran），再到美拉加群（melagatran），見證了生物剪切技術、計算機輔助藥物分子三維建模技術的興起。
二十年功名一朝歸於塵，藥物研究這個坑還真的挺大的。
好在歷史的車輪有時候偏航，但是它總是向前滾去。在希美加群正陷入水深火熱的副作用質疑期間，另一家公司賽諾菲的抗凝血藥物的臨床試驗正在緊鑼密鼓中進行著。
早在20世紀70年代，賽諾菲剛剛成立不久，還是一個靠「拷貝不走樣」存活的小藥廠，公司指定讓·皮埃爾·馬方（Jean-Pierre Maffrand，學法文的同學請告訴我怎麼翻譯）負責製備抗炎葯替諾立定的類似物。馬方和所有事後成名事前吃盡苦頭的藥物研發人員一樣，所有努力都失敗了，所有合成品都沒有抗炎活性，但是也和事後成名事前吃盡苦頭的藥物研發人員一樣，馬方敏銳地發現，有一個合成物似乎可以抑制血小板凝集，這意味著什麼，不言而喻。
所有歪打正著背後都有一顆簡直不懈且強大的內心，5年後，馬方課題組拿出了噻氯匹定（ticlopidine，商品名：抵克立得）。FDA在上世紀90年代認可了抵克立得的效果，批准其上市，但是和之後的希美加群一樣，抵克立得也村長嚴重副反應——血栓性血小板減少性紫癜和白細胞極度減少。其致死率高達五分之一，結合當年抵克立得的使用量，風險很大，雖然沒有被立即撤市，但是FDA要求賽諾菲為該產品加上特殊標記——黑框警告，這樣一來，市場當然會主動規避使用抵克立得，誰像自找麻煩呢？
面對困境，須有大將。這一次還是馬方，事實上馬方在完成噻氯匹定研發之後，也沒有停歇，他還在改造本品以期獲得更好的效果，他們合成了代號為PCR 4099的噻氯匹定甲脂化衍生物，不要小看這一簡單的引入甲脂的動作，它是目前臨床上廣為稱道的氯吡格雷——波立維（Plavix）——的前體，實際上效果果然好於噻氯匹定本身，但卻會導致實驗動物驚厥的副作用。
所以，改造它！
艱苦嘗試之下，利用結晶法，馬方課題組從PCR 4099中獲得了兩種異構體，即右旋異構體和左旋異構體，其中右旋異構體不會導致驚厥。時任賽諾菲研發總監的皮埃爾·西蒙內（Pierre Simon）果斷決定終止PCR 4099的研發，轉向右旋異構體氯吡格雷的研製，時候看來，這一決定可能多拯救了全世界祭拜網的患者。
1993年，賽諾菲和百時美施貴寶合作在美國啟動氯吡格雷的市場戰略，臨床試驗的喜報一波又一波，所有數據顯示氯吡格雷效果出色、安全性良好（詳細分析請參見本人回答氯吡格雷和阿司匹林在臨床上抗血小板凝聚哪個更有效？）。賽諾菲和百時美施貴寶認為時機一到，於是在1997年春向FDA提出新葯上市申請，基於數據「完美」，FDA授予本品優先審評（只有重大新葯才有資格），7個月後FDA批准本品上市，是為傳奇藥品波立維。
馬方因抵克立得和波立維名垂歷史，2008年他被授予法蘭西榮譽軍團騎士。
以為故事完了嗎？並沒有。因為波立維的超高人氣（2005年銷售額62億美元），當然會吸引一大批仿製葯公司垂涎，Apotex就是這麼一家公司。一般來說，行規是原研藥廠可以享有一段時間的市場獨佔期，仿製藥廠即便可以繞過專利限制也不會真的釜底抽薪，但是藥物的利潤太大了，為何不鑽一把空子呢？總部位於加拿大的Apotex公司就是這麼認為的，當然Apotex從來都是這麼以為的，它迄今保持著同時打100場官司的不光彩世界紀錄——事實上他們的訴訟投入幾乎佔到了研發的一半以上。
Apotex直接挑戰波立維的專利有效性，他們認為波立維的專利（還記得那個右旋異構體么？）已經被PCR 4099覆蓋，所以該專利無效，也就是說按PCR 4099的專利保護期來算，波立維早就已經可以被仿製了。
這原本就是個扯皮事件，考慮到訴訟本身會對投資者產生負面影響且波立維專利保護期也確實馬上到底，賽諾菲和百時美施貴寶選擇和Apotex和解，但是它們低估了對手的齷蹉水平，在被引誘簽訂陰陽協議之後，Apotex擅自向市場供應波立維仿製品（備貨量達到半年）並泄密隱藏協議，結果不僅使賽諾菲和百時美施貴寶損失超過10億美元（雖然事後打官司獲得了一半的補償），股票狂瀉，還讓後者的老闆坐了牢。
這方專利大戰方興未艾，那廂第三代藥物已箭在弦上。第一三共的普拉格雷（prasugrel，商品名：Effient）和氯吡格雷是類似的產品，只是用另一種結構（酮基）取代了甲脂，專利是承認這樣的「變通」的，當然這樣做也使藥物的活性得到了強化，但是也會帶來安全性問題，比如出血性事件，這其實也是導致普拉格雷在美上市耗時很長的原因，要記得氯吡格雷從申請到上市只用了半年多，而同類產品的普拉格雷則用了超過1年半（雖然比我國平均水平還快了半年多）
阿斯利康則研發了不同類型的的藥物，那就是目前國內在售的倍林達——替格瑞洛（ticagrelor），雖然起效機制月氯吡格雷/普拉格雷一樣，但是它不需要肝臟參與藥物活化，這樣它的藥物（食物）相互作用會更小些，安全性也更加容易控制。實際上，後續大型臨床研究也正是了相關結果，FDA對比表示認可，准許替格瑞洛上市銷售。
所以，到了2010年代，亂花漸欲迷人眼，抗凝口服藥物領域出現了百花爭艷、群雄逐鹿的局面，患者不僅有經典高性價比藥物華法林、阿司匹林可供使用，也有最新的效果更好安全性更出色的藥物使用，比起也就20多年前，我們似乎進入了最好的時代。即便如此，藥物研究還是沒有放棄進步，實際情況是抗凝領域遠比系列文章中想像的要熱鬧。
在替格瑞洛之後，市場上更新的藥物還有利伐沙班（rivaroxaban，商品名：拜瑞妥）和阿哌沙班（apixaban，商品名：艾樂妥），他們分別來自於巨頭拜耳和百時美施貴寶（對，又站在了時代前沿）。這兩種藥物的研發思路源自肝素，都是直接抗凝藥物，作用對象是活化凝血因子X，通過抑制其活性，來達到抗凝血的作用。
歷史似乎又回到了它開始的地方。
抗凝系列文章全完。
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