PD-1肺癌市場戰局已定，其他適應症戰況如何？

全球目前共有3隻PD-1/PD-L1類藥物上市，從已公開的年度銷售數據來看，三者在2016年的市場表現可以用「Opdivo遙遙領先，Keytruda增長強勁，Tecentriq奮起直追」來概括。

目前康安途已經開展了香港PD-1抑製劑Keytruda業務，幫助患者預約香港維安醫院葉維晉院士，

葉維晉院士，香港醫院管理局檢討督導委員會委員 ，腫瘤外科，泌尿專科及認證全科醫生，現就職於香港維安醫院。英國格拉斯哥皇家醫學院院士1985，英國愛丁堡皇家外科醫學院院士1985，澳洲皇家外科醫學院院士1988，香港醫學專科學院院士1993，香港外科醫學院院士，曾任綜合醫院香港廣華醫院副院長及香港外科醫學院副院長十餘年。1996香港十大傑出青年，擔任多家醫療上市公司董事顧問，並為香港特首提供醫療服務。

O-K-T全球季度銷售數據（億美元）

註：Tecentriq銷售額單位為億瑞士法郎

三者市場份額存在巨大差異的背後是各位玩家在拓展適應症上的激烈爭奪。截至目前，Opdivo已獲批6大適應症，在腎細胞癌和血液腫瘤上絕對領先；Keytruda已獲批3大適應症，在黑色素瘤、頭頸癌上相對領先，在肺癌領域後來居上；Tecentriq已獲批2大適應症，在膀胱癌上暫時領先。

3大PD-1/PD-L1藥物已獲批的適應症

肺癌（NSCLC佔85%~90%）是全球排名首位的腫瘤死亡原因，每年大約有140萬人死於肺癌，中國每年大約有60萬人死於肺癌。肺癌市場的容量巨大，三大巨頭在這個疾病領域自然是你追我趕不遑多讓。在剛剛過去的2016年，Opdivo與Keytruda的NSCLC一線療法之爭更是成為年度焦點話題。

不過眼下相信大家都已經知道這場「戰爭」的結局了。默沙東今年1月份繼續尋求擴大Keytruda一線治療NSCLC的覆蓋人群（不考慮PD-L1表達水平），BMS則放棄尋求加速審批Opdivo+Yervoy用於一線治療NSCLC，Keytruda在肺癌領域牢牢確立了優勢（見：默沙東無愧老司機！Keytruda一線治療NSCLC目標患者有望翻倍）。鑒於PD-1/PD-L1藥物在肺癌市場的大局已定，我們可以暫時把目光轉移到其他疾病領域了。

膀胱癌

膀胱癌（尿路上皮癌佔90%）患者數量雖然比肺癌小很多，但作為全球第9大常見癌症，膀胱癌的治療選擇遠不如肺癌豐富，近30年無什麼重大進展，醫療需求極其強烈，同樣是PD-1/PD-L1各玩家激烈爭奪的領域。

Tecentriq是最早拿到膀胱癌突破性藥物資格（BTD）的PD-1/PD-L1藥物，並且在2016/5/18率先獲得FDA批准上市，領先半個身位。根據羅氏Pipeline信息，Tecentriq至少要到2019年才會提交一線治療膀胱癌的sBLA。

PD-1/PD-L1在膀胱癌領域研發進展

Opdivo在2月2日被FDA加速批准二線治療尿路上皮癌，適應症與Tecentriq相同。默沙東在2月3日宣布Keytruda一線和二線治療膀胱癌的sBLA被FDA接受並授予優先審評資格，6月14日即可獲得審批結果。阿斯利康durvalumab在2017上半年也會加入PD-1/PD-L1戰場。

肝癌

肝癌（肝細胞癌佔70%~85%）是全球患病人數在所有腫瘤中排名第6位，死亡人數排名第2位。中國是肝癌的重災區，全球每年新確診肝癌病例超過78萬，其中39.5萬發生在中國。肝癌的治療選擇非常有限，而且預後很差，確診後平均生存期通常只有7~11個月。

免疫檢查點抑製劑在肝細胞癌領域

進行的III期研究

來源：EvaluatePharma

在肝癌領域，Opdivo要明顯領先Keytruda。ASCO-GI大會剛更新的Checkmate-040 I/II期劑量遞增研究（n=214）結果顯示，無論是一線給葯（n=145），還是二線給葯（n=69），均可獲得大約20%的應答率（一線23%，二線21%），應答持續期9.9個月，9個月生存率74%。

更重要的是，Opdivo一線治療肝細胞癌的III期Checkmate-459研究結果即將在今年7月公布，很可能比臨床標準用藥索拉非尼更具生存優勢。如果獲得陽性結果，Opdivo將基於Checkmate-459研究提交上市申請，不僅時間上比Keytruda（Keynote-240研究）領先至少18個月，而且因為是一線用藥，上市後留給其他PD-1藥物的空間已經很有限。

Keytruda在肝癌領域並不會對Opdivo構成威脅，因為Keytruda作為二線療法本身也會面臨拜耳即將獲批的Stivarga（見：突破！首個肝細胞癌二線用藥即將上市）以及衛材樂伐替尼、禮來ramucirumab的競爭。阿斯利康在肝癌領域的PD-L1單抗/CTLA4單抗也推進至III期，不過同樣是二線用藥。因此，除非是Checkmate-459研究自己出現意外，Opdivo在肝癌領域的優勢是非常大的。

與NSCLC不同，幾乎所有肝細胞癌患者的PD-L1表達水平都比較低，未來需要尋找新的分子標記物來預測這類藥物對肝癌患者的療效。

結直腸癌

結直腸癌是全球每年新增人數最多的腫瘤之一，每年新增大約130萬人，死亡約70萬人，同樣是一個龐大市場。

免疫檢查點抑製劑在結直腸癌領域

進行的III期研究

*代表II期研究，其他均為III期研究；來源：EvaluatePharma

Keytruda在2015年11月2日被FDA授予治療微衛星高度不穩定性（MSI-H）轉移性結直腸癌（mCRC）的突破性藥物資格，是目前已上市和在研PD-1/PD-L1單抗藥物中唯一一個在結直腸癌領域拿到突破性藥物資格的。

在Keynote-016研究中，Keytruda對進展性DNA錯配修復（MMR）基因缺失/MSI-H患者中的ORR為62%，不過對MMR正常的患者未產生應答。Keytruda正是基於這項研究提交了sBLA，並且已被授予優先審評資格，PDUFA審批期限是2017年3月8日，是最為領先的一個。

伴有MSI-H的患者更容易發生突變，不過這類患者在早期轉移性結直腸癌患者中的比例只有15%左右，在IV期以上結直腸癌患者中只佔4%。

羅氏的策略則是將Tecentriq與自己的MEK抑製劑Cotelliq（cobimetinib）聯用，嘗試覆蓋更大的非MSI-H結直腸癌患者群體。在ASCO2016大會上公布的Ib期結果顯示，這兩個藥物組合的ORR為17%，令人振奮。在代號為Cotezo的III期研究中，Tecentriq單葯或與Cotelliq聯用還將直接與CRC的標準療法瑞戈非尼比較。

Opdivo也在CRC上有所布局，主要是考察組合療法，包括在MSI-H患者中考察Opdivo聯用Yervoy或BMS-986016（LAG-3單抗）的療效，在非MSI-H患者中考察三聯組合Opdivo+ Yervoy+ Cotellic或Darzalex（CD-38單抗）的療效。

乳腺癌

正如醫藥魔方之前文章《三陰乳腺癌：最兇險的乳腺癌，讓製藥巨頭避之不及，默沙東有望拔得頭籌》所介紹的，在三陰乳腺癌（佔全部乳腺癌的10%~20%）這一醫療需求遠未得到滿足的領域，BMS、阿斯利康、諾華等巨頭的興趣都不是很大，只是將三陰乳腺癌作為其免疫治療藥物開發相關臨床研究的一個隊列，主要是Keytruda和Tecentriq在唱對手戲，具體信息不再過多介紹，請見：三陰乳腺癌：最兇險的乳腺癌，讓製藥巨頭避之不及，默沙東有望拔得頭籌

總之，從現有結果來看，雖然Opdivo的銷售額遙遙領先，不過其在肺癌領域的優勢正被Keytruda和Tecentriq蠶食，而且Keytruda在2017上半年預計可以拿下多個新適應症，二者的差距在2017年有望縮小。

Keytrud已獲得優先審評的sBLA

羅氏在腫瘤領域的實力不容小覷，而且與BMS和默沙東不同的是值得依靠的潛力產品很多，在開發Tecentriq上主要以穩為主。

羅氏的Tecentriq開發計劃

好的一點在於，雖然競爭激烈，但PD-1/PD-L1總的市場容量非常大，大家基本都有的玩。根據FiercePharma前不久發布的2022年腫瘤葯TOP15預測，Opdivo、Keytruda、Tecentriq將分別位居第2，4，6位，均是銷售額超過50億美元的龐然大物（見：2022年腫瘤葯TOP15：流水的巨頭，鐵打的羅氏）。