小心大腦可能是被入侵了Lewy body （路易小體）

之前有次聽@簡里里 和 @峰 （名字@不出來）撒狗糧知道了，威廉姆羅賓的老婆

今天看到了這篇 羅賓·威廉姆斯腦內的恐怖分子

「這是一個很私人的故事，傷感悲慟、令人心碎。但我知道，通過與你分享這些信息，你能幫你改善其他人的生活。

作者：Susan Schneider Williams

翻譯：谷大白話

原文發表於Neurology雜誌網站

寫這篇文章，是想與你分享一個故事。

這個故事特別為你 ( 美國神經學學會的醫生和專家們 ) 而講。

希望這能幫你進一步理解你的病人，以及他們的家屬和看護人員。也許這能給你從事此研究的原因背後添幾張受助者的面孔。雖然我確定，本已有很多。

這是一個很私人的故事，傷感悲慟、令人心碎。但我知道，通過與你分享這些信息，你能幫你改善其他人的生活。

可能你已經知道，我的丈夫羅賓·威廉姆斯患有鮮為人知但致命的路易小體病 (LBD)。

他於2014年自殺，在其癥狀和病情猛烈、混亂、又相對迅速的迫害之下，死於此疾病之手。

他並不是唯一遭此種神經疾病摧殘的人。如你所知，目前全美大約有150萬人正經歷著相似的煎熬。

儘管不是特例，但羅賓的病情極為嚴重。

直到他過世三個月後，我才通過驗屍官的報告得知，他是死於瀰漫性路易小體病。

從那之後我見的四位醫師，看了他的報告都說這是他們見過的最嚴重的病例之一。

他大概喪失了40%的多巴胺神經元，整個腦髓和腦幹中，幾乎所有的神經元都被路易小體感染了。

羅賓永遠都是個困在平凡軀體和普通大腦中不同凡響的靈魂。

只是，他不幸成了人群中那六分之一的受腦病困擾的人。

路易小體病不僅令我失去了丈夫，也讓我失去了最親密的朋友。

我和羅賓用無條件的愛為彼此搭建了我們都嚮往已久的安全港灣。

在一起的7年，我倆得以互相傾訴自己最大的希望與恐懼。沒有道德評判，只有安全感。

像我們常跟對方說的那樣，我們是彼此的錨與魔力：那種只要對方在場就覺得既踏實又得到鼓舞的感受，簡直就是魔法靈藥。

我們婚姻的基石中，我最愛的是共同回顧當天過得如何。經常並不只在一天結束時才進行。

無論我倆是一起在家辦公，或是一起旅行，亦或羅賓出門工作，我們都會聊聊自己的喜悅與勝利，恐懼與不安，還有擔憂的事。

無論生活扔給我們夫妻什麼樣的難題，只要我們擁有彼此，就都能克服。

當路易小體病的癥狀以雷霆萬鈞之勢向我們猛烈襲來，這友誼與愛的基石就成了我們的盔甲。

秋葉易色，寒風凜冽。那是2013年10月底，我們結婚兩周年紀念。

當時羅賓在看醫生。

他被一些看似無關的癥狀困擾。

便秘、排尿困難、燒心反胃、缺覺、失眠、嗅覺變弱，還經受極大壓力。

而且，他的左手會時而輕微顫抖。當時被認為是肩部舊傷所致。

就在這個周末，羅賓開始腸胃不適。

已經陪伴了他多年的我，知道他對於恐懼和焦慮的慣常反應。

之後他明顯像變了一個人。他恐懼和焦慮到令人擔心的地步。

我曾私下想，我的丈夫是不是有疑病症 ( Hypochondriac )？

而直到他過世之後我才知道，突然且持續不斷的高度恐懼和焦慮，可能是路易小體病早期癥狀之一。

他接受了憩室炎檢查，結果呈陰性。和那之後的各種癥狀一樣，看起來出現和消失都很隨機。有些癥狀比其他的更普遍。但在那之後的10個月里，這些癥狀發生的頻率和嚴重性都增加了。

入冬以後，偏執多疑、妄想、循環不斷、失眠、記性差、皮質醇過高等諸多癥狀越來越嚴重。精神療法和醫藥治療成為抑制和解決這些看似彼此不相關病情的常態。

我漸漸習慣了每天花更多的時間來陪他回顧當日。但話題開始主要集中在恐懼與焦慮方面。 這些對羅賓來講本來屬於正常「音域」的擔憂，開始變得尖聲刺耳。

在查看驗屍官的報告之後，一位醫師告訴我，羅賓腦內的杏仁核中，路易小體含量很高。這可能是引起他強烈的偏執多疑與異常情緒反應的原因。

我多麼希望他當時能知道自己是因此而苦苦掙扎，並不是因為內心、靈魂或性格的軟弱。

4月初，羅賓驚恐發作。

他當時在溫哥華拍《博物館奇妙夜3》。

他的醫生推薦他服用抗精神藥物，緩解焦慮。

在某些方面，藥物似乎起到了幫助作用，但卻讓另一些方面更加惡化。我們很快尋求了別的治療方案。

直到他離世我才發現，抗精神病藥物對於路易小體病患者來說，往往弊大於利。

而且，羅賓對藥物非常敏感，有時反應不可預料。

這種現象在路易小體病患者中也很常見。

影片拍攝過程中，羅賓連記住一句台詞都非常吃力。

而就在三年前，他還在百老匯演了整整一季，五個月的《孟加拉虎和班格拉動物園》。經常一天演兩場，數百句詞，一字不錯。

記憶喪失和無法控制的焦慮對他的打擊是毀滅性的。

我在鳳凰湖拍照為繪畫取景時，他打了很多次電話。

他非常地憂慮，對自己、對自己與別人的交往充滿不安全感。

我們仔細討論了每個細節。

他的恐懼是沒有來由的，但我無法讓他相信這點。

我無能為力，沒法幫他看到自己的卓越才華。

破天荒第一次，我的勸說對丈夫毫無作用。

我無法幫他找到恐懼隧道的盡頭之光。

我感覺到他對我所講真相的不信任。我的心和希望暫時破碎。我們從沒走到過這種境地。我的丈夫被困在他的神經元搭建的扭曲建築中無法逃身，而不論我怎樣努力，也沒法把他拉出來。

5月初電影殺青，他從溫哥華回家。像一架沒有起落架的747飛機呼嘯而至。

我後來得知，路易小體症的高智商患者，最初可能在很長時間裡，表面上都相安無事，然後，就像大壩突然決堤那樣，他們再也控制不住情緒。

而羅賓，不僅是個天才，還是茱莉亞學院畢業的偉大演員。我永遠無法得知他的痛苦有多深重，也無法知道他的抗爭有多艱辛。

但站在我的角度，我目睹了世界上最勇敢的男人，扮演著他人生中最艱難的角色。

羅賓正逐漸喪失理智，他自己很清楚這點。

你能想像他感受著自己逐漸分崩離析的那種痛苦么？而且他連病名都不知道，更無法理解。他，或其他任何人，都無法挽救。多少智慧和愛都無濟於事。

我無力又驚恐地置身於黑暗中，無從得知丈夫到底怎麼了。是單一病原？單槍匹馬的恐怖分子，還是數病齊發，降於他身？

他一直說，「我真想重啟我的大腦」。

看醫生、做檢查、精神科，使我們進入永動模式。

無數的血檢、尿檢、皮質醇和淋巴結複查。他接受了腦部掃描，檢查腦垂體上有沒有腫瘤。專家還複查了他的心臟。除了皮質醇指數高，其它測試結果都正常。

我們也希望能為正常的體檢結果高興，但羅賓和我都深深地意識到，一定是出了什麼大問題。

5月28號，他被診斷為患有帕金森病 (PD)。

我們終於得到了答案。我的心中充滿了希望。

但不知怎麼，我知道羅賓並沒有相信。

我們去神經科醫師的辦公室，了解這診斷的意義時，羅賓有了機會問些急迫的問題。

他問：「我有阿爾茨海默病嗎？認知症呢？精神分裂呢？」

我們得到的答案再好不過——「沒有，沒有，沒有。」

羅賓並沒有顯示出其它病的徵兆。

於是這時我明顯意識到，他很可能是隱瞞了病情。

羅賓繼續著所有正確的輔助治療——心理輔導，理療，騎車，跟著健身教練鍛煉。

他充分利用在明尼蘇達州丹·安德森靜修地學到並熟練掌握的各種療法，例如12步深度靜修，靜思，瑜伽。

我們去斯坦福大學諮詢了一個專家，他教羅賓自我催眠術，來緩解非理性的恐懼和焦慮。

但是，沒有一種療法能長期減輕他的癥狀。

在整個過程中，羅賓遠離毒品且滴酒未沾。

而且，他在那個夏天竟然還洋溢著幸福，歡樂，做著我們所愛的那些簡單的事：一起吃飯，跟朋友和家人慶祝生日，一起靜思，按摩，看電影，最主要的是握緊彼此的手。

但羅賓日漸疲倦。

帕金森的表象愈發明顯，他的聲音都變弱了。他左手的震顫這時已持續不停，走路遲緩拖拉。他恨自己交談時找不到想說的詞。他整夜翻騰，失眠依然很嚴重。有時，他發現自己會僵住，無法動彈，回神之後倍感沮喪。他的視覺和空間感開始出現問題，無法判斷距離和深度。基本推理能力的喪失讓他頭腦的糊塗更加嚴重。

那種感覺就像他被淹沒在自己的癥狀中，而我也跟他一同被淹沒。

通常，路易小體病的諸多癥狀來去突然而隨機，即便在一天中也是如此。

我眼見自己才華橫溢的丈夫，這一分鐘還清醒理智，五分鐘之後卻變成一片空白，深陷迷惘之中。

病史也會讓診斷變得複雜。

羅賓的情況是，他有抑鬱病史，已經6年沒犯了。所以當他在臨走前幾個月，又出現抑鬱癥狀，這被當成了附屬病情，被認為可能跟帕金森病有關。

在羅賓與疾病抗爭的過程中，他經歷了幾乎所有的40餘種路易小體病癥狀，除了一個——幻覺。

他說，他從沒出現過幻覺。

他走後一年，通過跟看了他診斷記錄的醫生談話，我了解到明顯有可能他當時確實出現過幻覺，但是選擇隱瞞不說。

快到7月底的時候我們接到通知，羅賓需要住院觀察，接受神經認知檢查，以評估他病情中的「情緒混亂」方面。

同時，他的葯從Mirapex換成了Sinemet，以減輕癥狀。

醫生們保證羅賓很快就會有好轉，說他的帕金森病尚處早期，病情較輕。

我們重拾希望。

然而我們不知道的是，當這些病「開始」（被診斷出來）時，其實已經發作了很長時間。

到這時，我們兩個共同的睡眠不足，已經到了危險的境地。

醫生讓我們分開睡，直到補好覺。這樣做的目的是為了讓羅賓住院檢查前，能擺脫缺覺狀態。

快到8月的第二個周末時，他的妄想性循環思維似乎漸漸緩和下來。也許是換藥起了作用。

周六，我們一天都在做平時喜愛的事，直到傍晚，都很完美，好像一場漫長的約會。

到周日晚，我感覺他已經有所好轉了。

我們各自去睡，丈夫習慣性地對我說，「晚安，我的愛人。」

他也等來了我熟悉的回應，「晚安，我的愛人。」

直到今天，他的話還在我心中迴響。

8月11日，周一，羅賓與世長辭。

羅賓過世以後，時間的概念對我來講與從前再不相同。

我對生命意義的追尋變成一股無法逃脫的螺旋線圈，不斷複製延伸，貫穿了我世界的方方面面，包括最尋常的那些。

羅賓和我通過盲目的經驗之門，開啟了對人腦研究的意外之旅。

在共同度過的最後幾個月中，我們的視野牢牢局限在認清和消滅他腦中的恐怖分子上。自那之後，我在這種經歷的另一面，其背後的科學領域繼續著我們的研究。

羅賓死後三個月，他的驗屍報告終於出來了。

病理法醫和主驗屍官問我是否對路易小體病這個診斷感到驚訝，我說，「完全不。」

儘管當時我根本不知道這是什麼意思，但「有什麼東西侵略了我丈夫頭腦中幾乎所有的領域」這項事實，我完全能理解。

那之後的一年，我努力拓展對路易小體病的認識和理解。

我去見看過羅賓生命最後兩年病史、驗屍報告和腦部掃描的醫學專家。

他們的反應都一樣，都認為羅賓的病情是他們見過的路易小體病病理表現最嚴重的病例之一，任何人都無能為力。

我們的醫療團隊總體方向是對的，最終也能診斷出來，事實上，我們可能就差一點了。

但是，即便在羅賓活著的時候診斷出來，沒法治的話，又有什麼區別？

這個問題，我們永遠都無法知曉答案。

我不確定，這診斷除了延長羅賓的痛苦之外，能有多大意義；而他肯定會成為新葯和醫學實驗最有名的測試品之一。

即使知道病名能給我們一點點安慰，即使藥物治療能緩解病情，給我們稍縱即逝的希望，但這恐怖分子最終還是會殺了他。

這病沒法治，羅賓陡然而迅速的凋落是註定的。

羅賓腦內路易小體的大面積擴散，把他的神經元和神經遞質毀壞得無以復加，就如同他腦子裡打了一場化學戰。

一位專家說：「就像他全身每個器官都得了癌症。」主要的問題似乎是沒有人能及時準確地解讀羅賓的癥狀。

終於知曉病名之後，我立志盡己所能了解關於這個病的一切。

其中一些信息令我很驚訝。

有位神經病理學家把路易小體病和帕金森病描述為一個疾病範疇的兩端。

這範疇是基於它們的共同點——路易小體的存在——普通蛋白質和α-突觸核蛋白在腦神經元內的非自然纏結。

還有一點令我驚訝，一個病患被診斷為路易小體病還是帕金森病，完全取決於哪種癥狀先出現。

數月之後，我終於能夠詳細準確地界定羅賓的病症。

臨床上，他患的是帕金森病；但病理上，他得的是瀰漫性路易小體病。

羅賓的主要癥狀並非是身體上的——病理完全證明了這點。

無論如何，是路易小體的存在剝奪了他的生命。

羅賓與我這段共同旅程，讓我結識了美國神經學學會以及其他的組織和醫生。讓我發現了美國腦科基金會，並成為理事會成員。

現在，該你登場了。

希望這次經歷分享，能激勵你通過研究和才智，將羅賓的痛苦掙扎轉化為更有意義的事。

我相信，如果他的經歷能促進別人的治癒，羅賓的抗爭和死亡就並非枉然。

而唯有你能促成此事。

我知道在腦病治療方法研究和發現領域，你已經取得了很大成就。

我也知道有時進展會慢到令人痛苦。

但別放棄。要相信各方面腦病的治療都即將迎來一連串的進展和發現，而你，將對此有所貢獻。

真希望羅賓能夠與你相識。

他一定會喜歡你，不只是因為他是一個天才，喜愛科學與發現；更因為他會在你的工作中獲得很多素材，用來娛樂他的觀眾。

事實上，他的演藝生涯中，扮演次數最多的角色就是醫生，雖然不同專科。」

推薦去看微信的，那裡配圖很好。

Lewy body （路易小體），是以帕金森病為代表的路易體病患者腦內的特徵性標誌物。顯微鏡下為圓形粉紅色均質狀結構。其前體被稱為Pale body（灰體）。而α-synuclein是Lewy body及其前體Pale body的主要成分。 路易小體_百度百科

路易體痴呆_百度百科 （那個廣告看的我大腦一鈍）

路易小體_healthy_新浪博客

「下面這篇綜述是由偶的一位小師妹--Tongtong 翻譯的，

除了概要部分，本人幾乎沒作修改，貼出來供大家欣賞，並請多多指正！

黑質中的路易小體(LB)是Parkinson』s disease的一個主要病理特徵，它們出現在大量神經變性疾病中，並且在神經系統中廣泛分布。α-synuclein似乎是LB的主要成分，因此出於對α-synuclein的特殊關注，現對LB的特點，位置和組成進行綜述。α-synuclein是一種在大腦中廣泛表達的突觸前蛋白。α-synuclein傾向於聚集是因為一個澱粉樣變的中心區域。因此對α-synuclein傾向於聚集的原因，及其毒性機制進行了研究，並且提出了α-synuclein聚集物通過一種機制誘導了線粒體功能紊亂和/或凋亡前分子（proapoptotic molecules）的釋放。

黑質密部中出現路易小體 (LB)以及色素神經元丟失是Parkinson』s disease的主要病理特徵。1912年，Friedrich Lewy首先在PD患者大腦中描述了神經元內的一種包涵體, 但是他描述這些包涵體不是存在於黑質密部中，而是存在於Meynert基底神經核和迷走神經運動背核中。PD的病理不僅包含神經元細胞核周圍球形的LB而且包含類線形的Lewy突起（Lewy neurites）和神經元突起中的神經軸突球形體。一些PD病例和基因的特定突變有關，這些具有不同功能的基因，包括α-synuclein 基因和富含亮氨酸重複序列激酶2 (LRRK2)，並且在這些PD病例中，都觀察到了LB。用線粒體和泛素蛋白酶體抑製劑建立的動物模型中，類似LB的包涵體也已經被報道。

LB也出現在許多其他的神經系統疾病中，包括LB痴呆（LBD）；Alzheimers disease(AD)包括早老素1，2 和澱粉樣前蛋白基因突變相關的家族性AD病例；Downs 綜合症；1型腦組織鐵離子蓄積的神經變性病（Hallervorden–Spatz 病）；進行性自主神經衰竭；快速動眼睡眠障礙；關島帕金森-痴呆綜合征（Parkinsonism–dementia complex of Guam）；Gauchers 病和Picks 病。

LB描述和組成

光學顯微鏡

H-E染色下，在著色的黑質神經元中，LB的典型外觀是一個或多個嗜酸性球體，中間為緻密核心，周邊為暈圈（圖1）。免疫標記泛素和α-synuclein的方法已經廣泛取代了H-E染色，因為這種方法能更容易的顯露LB和蒼白小體（pale bodies），蒼白小體就是在伊紅染色下很淡並且散開的包涵體。由於新皮層中的LB缺乏暈輪，所以H-E染色下可能不明顯。然而，Sakamoto等，在PD大腦中用免疫法標記α-synuclein，發現在黑質中大約36%的LB缺乏周邊的α-synuclein增強，在扣帶回皮質中，31%的LB有這種周邊的α-synuclein增強。Go′mez-Tortosa等在LBD患者的黑質和皮質區，用免疫法標記α-synuclein和泛素，並且描述了細胞質中包涵體的一個譜系，從泛素陰性且H-E染色不可見的，彌散的或雲狀的α—SYN免疫標記的包涵體，到可變的免疫標記泛素的蒼白小體，再到典型的有暈圈的LB，並且α—SYN標記暈輪，泛素標記核心。這種包涵體譜系可以在同一個病例的黑質中觀察到，並且蒼白小體和典型的LB也可以在同一個神經元中觀察到。Gomez-Tortosa等，在黑質中記錄到了神經炎包涵體（neuritic inclusions）的一個譜系。他們猜測這種α—SYN包涵體的譜系代表LB演變的不同階段，雲狀的α—SYN結構（α—SYN structures）代表早期階段；後來演變為可為泛素標記的更緻密結構，此結構可以被解釋為蒼白小體，後來這種蒼白小體變的更緻密，且具有暈輪，最後形成典型的LB。這些資料暗示了蒼白小體能發展為典型的LB。

電子顯微鏡

Roy and Wolman對PD大腦黑質超微結構的進行了研究，並且描述了細胞漿內的LB，在一個神經元中有時可並存多個LB，有時偶然並存細胞外LB。他們記錄了兩種類型的LB，一種是由顆粒狀和纖維狀成分組成的LB，其中顆粒狀成分在核中比較顯著，原纖維在LB的周圍成放射狀；這種比較多見的類型似乎是光鏡下觀察到的具有中心核的典型LB。第二種類型LB由一些近乎環形和橢圓形的纖維狀物質組成，看上去似乎是光鏡下觀察到的均勻密度的LB。也有其他人報道說，LB的核心是粗糙的網路狀的細絲，周圍暈圈中是鬆散排列的放射狀細絲。

Arima等人對LB中的α—SYN的超微結構進行了研究。他們在LB，蒼白小體，以及細胞核周絲狀物中都觀察到了α—SYN細絲。在LB周邊放射狀排列的LB細絲中，免疫標記到了大量的α—SYN，並且在中心核有少量的α—SYN銀光紋理（由於緊密的包裹可能阻礙標記）。在蒼白體中，鬆散排列的細絲也標記到了α—SYN。他們也觀察了細胞核周的線狀物，這些線狀物是鬆散的篩網狀的小束細絲，免疫反應標記到了α—SYN，而泛素沒有被免疫反應標記到。（營養障礙神經炎被α—SYN和泛素的抗血清所標識）。在LB，蒼白體，細胞核周線狀物中，細絲的超微結構很相似，因此Arima等猜測細胞核周線狀物代表了細絲聚集的早期階段，這些細絲可能發展為LB或蒼白體。雖然，α—SYN和泛素是LB的主要組成部分，但是其他的一些成分，如神經細絲在LB中也有被報道。

（參見PNAS網站Supporting List）。

LB的位置

1942年，Lewy 評論說「病理學上的變化在整個中樞神經系統中廣泛分布」。Ohama和 Ikuta報道LB是延著大腦中單胺能系統分布的，但是最近更多研究證明了Lewy的觀察。Braak等，用免疫標記α—SYN的方法檢測了來自PD病例的大腦，在這些PD病例中一部分是沒有臨床癥狀但是在與PD相關的部位中有LN或LB，一部分是沒有PD病史並且迷走神經運動背核中沒有LN或LB的病例(但在這些病例中沒有臨床上的LBD或AD) 。這種檢測使這些病例被劃分為六個階段。在第一階段，病理局限在延髓，LN和LB出現在含大量脂褐質顆粒的迷走神經背核的投射神經元中，和中間網狀帶的投射細胞中。特別的是，在觀察不到LB時，LN能被觀察到，這暗示了LN比LB出現的早。在含有神經黑素的神經元中沒有觀察到LN和LB。（神經黑素是兒茶酚胺的一種氧化產物。）第二階段的特點是在尾狀核，巨細胞網狀核和藍斑-藍斑下複合物（藍斑是相關的第一個神經黑素絡合物）中出現LN和LB。在第三和四階段，迷走神經運動背核和中間帶的含神經黑素神經元（及DA多巴胺能神經元）中開始形成LB。第三階段最顯著的特點是黑質中多巴胺能神經元和基底前腦的（the basal forebrain）前庭神經外側核充滿脂褐素的神經元中含有LN和LB，（LN先於LB出現），而含黑質中的色素神經元沒有明顯丟失。與嗅神經核前部相連的皮層和皮層下區輕微被累及。第四階段的特點是黑質中的色素神經元出現顯著的丟失，以及含有神經黑素的中腦神經核被破壞。第四階段另一特點是基底前腦的前庭神經外側核和下丘腦的乳頭結節核嚴重的被累及。皮層的累及被局限在顳側的中間皮層和CA2網狀組織中。第五階段，Lewy 包涵體在高級感覺區域的新皮層和前額葉的新皮層區被發現。第六階段的不同特點是，近乎全皮層被累及。大腦區域中耐蛋白酶K的α—SYN水平與α—SYN病理學的嚴重程度相關聯。神經元的一個早期受累的共同特徵是氧化應激標誌物的出現，也就是脂褐素和神經黑素，但是含有神經黑素的細胞不一定很早就出現LB。Jellinger分別評估了中年以上的PD，AD，LBD患者大腦中LB和LN的程度，和有自發震顫並且年齡匹配的對照者大腦中LB和LN的程度。其中所有的PD病例，在迷走神經背核和黑質中都含有α—SYN包涵體。在AD病例中，有52%的病例含有α—SYN包涵體，且在這些病例中有73%在延髓核中沒有發現α—SYN 包涵體。Jellinger推斷，在PD病例中，Braak的階段理論是有效的，但是有一些AD病例，與Braak提出的立體進展模式（stereotypic pattern of expansion）相背離，並且LB和LN 隻影響了藍斑（LC）和黑質。在AD病例中，對AD病理學的研究促進了對LN和LB 的認識。（見下文）

Parkkinen等人，檢測了106例屍檢病例，在迷走神經運動背核，黑質和基底前腦神經核中發現了α—SYN 包涵體，並且也報道了在一些病例中，黑質，基底前腦和皮質區域標記到了LN和LB，而在迷走神經運動背核沒有記錄到LN和LB的病例，這也與Braak等的階段理論不相符。

上述資料暗示了由Braak等提出的進展模式是常見的情況，但是在一些有α—SYN 包涵體的病例中是可變的，例如，α—SYN 包涵體可能出現在基底前腦神經核和皮質區域但是在延髓沒有，特別是與AD的病理共存的病例。一種似乎合理的說法是，α—SYN 包涵體能被很多程序所驅動，並且這些潛在的程序將決定進展模式。

α—SYN，LB的重要組成成分

LB中大量的分子已經被證實，但是最突出的是α—SYN。α—SYN第一次從Torpedo californium中克隆到，後來在人類，作為阿爾茨海默病澱粉樣斑塊中的非Aβ蛋白成分前體 (NACP)被證明。當Polymeropoulos等報道在一個家族性PD的家族中，發現A53T的突變和這個疾病有關時，α—SYN就倍受關注。大量研究團隊很快就報道了α—SYN是LB的重要組成成分。A30P和E46K基因的錯義突變與家族性的PD有關。4號染色體上包含α—SYN基因區域的一個三倍體和一個估計的17號基因被發現與家族性PD有關。有報道說啟動子區域多態的NACP-Rep1片段影響患PD的危險性，並且這個區域影響基因的表達。也有報道說α—SYN表達的增加能損傷黑質。

結構

α—SYN是高度保守蛋白質家族中的一員，這個家族包括α—SYN，β—SYN，γ—SYN。它由140個氨基酸組成，α—SYN基因包括7個外顯子，其中5個編碼蛋白。N末端的89個氨基酸是一個11-氨基酸（11-mer repeats）重複序列,它是由其共有的KTKEGV序列輕微變異的六個變異體所組成。這個11-氨基酸重複序列（11-mer repeats）包含一個類載脂蛋白A2型螺旋（ class-A2 helix）, 這個類載脂蛋白A2型螺旋（class-A2 helix）介導與磷脂小囊泡的粘合。這個11-氨基酸重複序列（11-mer repeats）包含一個類載脂蛋白A2型螺旋（ class-A2 helix）, 這個類載脂蛋白A2型螺旋（class-A2 helix）介導與磷脂小囊泡的粘合。α—SYN的NAC區域在纖維形成中起了重要作用，因為缺乏此域的α—SYN,以及在NAC區域缺乏11個氨基酸的β—SYN,都可以減少纖維形成敏感性的。C-末端比N-末端相對不保守，並且它包含一個相對佔優勢的酸性殘基。

分布

Solano等人檢測了沒有神經系統疾病屍體中α—SYN mRNA的水平，並且在常規發現LB的區域中觀察到了它的表達。然而，他們發現：在LB沒有被常規發現的區域中，實際上也存在α—SYN mRNA的表達，這就提示了α—SYN 基因的表達水平不是形成LN和LB的單一決定因素。已經發現，在大腦細胞溶質蛋白中，α—SYN蛋白佔0.5-1.0%，並且α—SYN，和β—SYN在大腦的神經纖維網中廣泛分布。Mori等報道了在成年大鼠中，α—SYN蛋白也存在於嗅球，皮質（特別是Ⅳ層），黑質和腦橋核的神經元胞漿中。α—SYN第一次在突觸前末梢中被描述，是在濃縮的突觸小體標本（synaptosomal preparations）中而不是在突觸小囊泡的純化的標本中。電子顯微鏡證明了α—SYN存在於含豐富突觸小囊泡區域下面的無定形基質中，以保持它參與從儲存池到靜息池的神經遞質的釋放。

功能

α—SYN的功能還沒有完全明白，但是對α—SYN基因敲除小鼠的研究提供了一些資料。Abeliovich等報道了，α—SYN基因敲除小鼠能夠存活，繁殖並且具有正常大腦的結構，特別是黑質紋狀體的DA系統，這就表明了α—SYN不是這個系統正常發育所必須的。紋狀體中的多巴胺含量有所下降，但中腦的多巴胺沒有下降。室外活動正常，但是安非他明所誘導的運動卻減少了。對黑質紋狀體DA系統的簡單電刺激誘導了一個多巴胺釋放和再攝取的正常模式。在初始電刺激後，成對脈衝刺激能增強多巴胺釋放後的恢復，這提示了α—SYN在黑質紋狀體多巴胺傳遞活性依賴性的調節中起了抑制作用。Chandra 等利用單一或雙重α—SYN，和β—SYN敲除小鼠報道了SYNs在神經遞質釋放中不是關鍵因素，但是可能和突觸前功能的長期調節和維持有關。

Cabin等對α—SYN基因敲除小鼠也進行了相似的研究，並且觀察到在海馬處中，遊離囊泡（undocked vesicles）池有減少，在切片中，依賴於囊泡儲備池的延長刺激也被損傷。在培養的海馬細胞中，細胞之間突觸傳遞的長效增強伴隨了α—SYN聚集體的增多，但是，在α—SYN敲除小鼠的海馬細胞培養中，沒有觀察到這種增強。Cabin等推斷α—SYN至少在補充突觸前的儲備池和靜息池的小囊泡的發生，定位和維持中是必須的，並且這些數據與結論相一致。

α—SYN調節神經遞質釋放的機制還不明確，但是它可能是通過對磷脂酶D2的抑制，從而影響二醯甘油（diacyl glycerol ）和磷脂酸的水平，二醯甘油和磷脂酸又影響了突觸囊泡和膜運輸中的迅速釋放池的大小和恢復速率。

α—SYN敲除小鼠可以為PD的某些發病機制提供重要線索。四組α—SYN敲除小鼠已經被證明了能對抗神經毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）的毒性作用，MPTP是黑質多巴胺系統相對選擇性的線粒體抑製劑，並且這種保護作用表現在對線粒體上游的調控。

降解

泛素蛋白酶體系統（UPS）從細胞漿、細胞核、內質網中清除誤摺疊和損傷的蛋白質。多泛素分子的附屬物可作為通過蛋白酶體降解蛋白質的信號。泛素與靶蛋白的連接作用是通過3個連續步驟來完成的：通過泛素激活酶E1激活ATP依賴的泛素激活反應。激活的泛素到幾個泛素結合酶E2的轉移。通過E3連接酶家族中的一員，將泛素連接到靶蛋白的賴氨酸上。多餘已激活的泛素分子被附加到泛素分子的賴氨酸上，形成多泛素鏈，這個多泛素鏈是蛋白酶體的識別信號。這個多泛素分子隨後在細胞漿，核周區域和細胞核被蛋白酶體處理。26S的蛋白酶體由一個圓柱形的催化核心20S的蛋白酶體組成，和19S的絡合物象帽子一樣覆蓋兩端。20S的蛋白酶體的內表面包含三個催化部位：類糜蛋白酶，類胰島素和肽基谷氨醯基（peptidylglutamyl）-肽水解位。19S絡合物選擇性的通過20S的蛋白酶體開放離子通道，未摺疊的多泛素化蛋白通過泛素C-末端水解酶，把靶蛋白及寡聚泛素降解成單泛素片段。常染色體顯性遺傳的PD與編碼E3連接酶的Parkin基因突變有關，這一發現使注意力轉移至泛素蛋白酶體系統。泛素蛋白酶體系統的另一個成員，及泛素C-末端水解酶L1，有報道兩個同胞的PD患者中這個水解酶L1有一個錯義多態。泛素蛋白酶體系統和Parkin基因在α—SYN的降解中的作用沒有完全明白。Bennett等報道α—SYN被泛素蛋白酶體系統降解，但也有其他人報道對蛋白酶體的抑制並沒有增加α—SYN的水平，這提示了有候補的降解通路。在離體實驗中，α—SYN能通過泛素依賴機制被20S蛋白酶體所降解。在黑質中注入蛋白酶體抑製劑乳胞素，或在紋狀體中注入乳胞素和環氧黴素（epoxomycin）（一種自然存在的抑製劑）可以建立大鼠PD模型。McNaught等擴展了這個研究，通過系統的給予大鼠環氧黴素後，發現動物所產生行為學改變以及病理性的α—SYN 包涵體的出現了，這都提示了PD。α—SYN的突變形式和蛋白聚集都能減少蛋白酶體的活性。Parkin基因敲除小鼠中有正常水平的α—SYN，這一發現引出了一些可能性，及α—SYN不是Parkin的正常底物，或者有其他的降解途徑參與。對蛋白酶體和自噬的雙重抑制，增加了PC12細胞中的α—SYN，同時在自噬泡和溶酶體中有α—SYN存在。在對皮質神經元的培養中，蛋白酶體的抑制誘發了大自噬和溶酶體途徑。在神經元細胞培養中，α—SYN寡聚物可被溶酶體途徑清除，而成熟的纖維狀包涵體沒有被清除。Cuervo等報道了WT α—SYN通過分子伴侶介導的自噬，在溶酶體中被內化和降解，而A30P 和 A53T形式的α—SYN通過分子伴侶介導的自噬，阻礙了溶酶體對α—SYN攝取和降解。眾所周知，有四個團隊已經報道：在帕金森病患者中，葡萄糖腦苷脂酶（一種與Gaucher』s 病有關的溶酶體酶）的突變雜合子攜帶者有逐漸增加，並且描述了一系列皮質和/或海馬中的LB。在葡萄糖腦苷脂酶突變的病例中，有猜測認為亞臨床的溶酶體功能障礙能導致α—SYN清除的損傷。

這些資料暗示了α—SYN能通過蛋白酶體（通過泛素依賴性和非依賴過程）和自噬體途徑被降解。

α—SYN聚集的機制

α—SYN已經被報道在很多情況下可以發生聚集，如在普通的溶解時；與脂質一起培育時；在細胞培養和動物疾病模型中。

濃集 有許多團隊已經證明了α—SYN能聚集形成原纖維和澱粉樣纖維結構。在溶解狀態下，突變的A53T和A30P增加了α—SYN寡聚集和形成β-摺疊的速度。突變的A53T增加了形成成熟原纖維的速度，而突變的A30P卻減慢了形成的速度。在大量細胞株中α—SYN的過表達導致了聚集的形成。Masliah等，在小鼠中過表達WT α—SYN，並且發現在發現過LB的不同大腦區域中，有無定形的和顆粒狀的（不是纖維狀的）α—SYN聚集。這些小鼠出現了黑質紋狀體DA系統和運動缺陷的損傷。在靈長類動物（非人類）黑質中，利用腺病毒選擇性載體來過表達WT和A53Tα—SYN，引起了α—SYN包涵體和DA神經元變性。在果蠅中，WT的過表達和α—SYN突變導致了神經元內的α—SYN包涵體形成，以及DA神經元的丟失和運動缺陷。在秀麗隱桿線蟲，過表達突變型和WT 的α—SYN導致了DA細胞的缺失。由於α—SYN基因的三倍體與家族性PD有關，所以這種濃度依賴性的聚集可能與PD相關，

氧化 在PD病人的大腦中已經發現了過度氧化的證據。Hashimoto等證明了在溶液中用 H2O2 和二價鐵處理α—SYN導致了α—SYN形成了不可溶的聚集物。用鐵處理的神經母細胞瘤細胞來過表達A35T，A30P和WTα—SYN，導致α—SYN聚集體的形成並且增加了突變株的易感性。不斷增加的大量鐵出現在PD患者的黑質中。已經有大量的證據，來證明線粒體功能失調和氧化應激與PD發病機制有關。用魚藤酮，一種線粒體抑製劑，長期處理大鼠後導致了黑質紋狀體DA系統的損傷，並且將小鼠持續暴露在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）中導致了類似PD的癥狀和類LB的包涵體出現。在PD患者的α—SYN包涵體中有被氧化的α—SYN。

磷酸化 Fujiwara等人從LBD大腦中分離到了在Ser-129磷酸化的α—SYN。在PD，多系統萎縮症，1型腦組織鐵離子蓄積的神經變性疾病的大腦中，用免疫組化法證明了有磷酸絲氨酸α—SYN存在。在LB和LN中，免疫標記的磷酸絲氨酸α—SYN有強烈表達，而神經氈中沒有。在正常的生理條件下，在大鼠中，大約4%的α—SYN有Ser-129磷酸化，但在LB中，有89%的α—SYN在這個殘基上被磷酸化。Hasegawa等人證明了磷酸絲氨酸α—SYN是單或雙泛素化的。Ser-129磷酸化在α—SYN的構象中的作用還不明確，但在不可溶的α—SYN中，Ser-129磷酸化引起了一個4摺疊的增加，並且抑制了α—SYN與磷脂和磷脂酶的相互作用。G蛋白偶聯受體激酶在這個單一的殘基上磷酸化了α—SYN，並且已經發現酪蛋白激酶1和2是一個關鍵性的激酶。Chen 和 Feany創建了一系列的轉基因果蠅來探索磷酸化絲氨酸129的α—SYN在DA神經元中的神經毒性作用。通過表達人類的α—SYN基因，使Ser-129突變為丙胺酸，這完全抑制了DA神經元的丟失。另外用天冬氨酸替代Ser-129（用來模擬磷酸化）顯著的增加了α—SYN的毒性。G蛋白偶聯受體激酶2的過表達增加了α—SYN的毒性。但是Chen 和 Feany假設了磷酸化的Ser-129傾向於維持在一個可溶的狀態（可能具有毒性）。

Smith等報道了在人類神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞中，同時表達WTα—SYN和synphilin-1基因，產生了與LB有相似特點的細胞漿內包涵體，然而通過S129Aα—SYN和synphilin-1共表達，或者用一個酪蛋白激酶2的抑製劑，來阻礙Ser-129的磷酸化後，減少了包涵體的形成。

糖基化Shimura等在屍檢的大腦中分離到了一個異常的O-糖基化的α—SYN，它與正常的Parkin相互作用，而不與突變的Parkin相互作用。

交聯 已經有報道在PD患者的黑質中，α—SYN分子內存在交聯連接的轉谷氨醯胺酶（A transglutaminase –cross linked），並且它的增加與疾病的進展有關。將α—SYN在硝化劑中暴露，導致了α—SYN聚集並且形成了寡聚物，這種寡聚物的形成是由於酪氨酸被氧化而形成了o,o』 二硝基酪氨酸（dinitrotyrosine）。

Tau蛋白 大約半數的AD病例都觀察到了LB，這提示了在形成LB和老化的小半鞘翅（the senile plaques）的過程中,和作為 AD病理學標誌的神經纖維纏結，可能存在共同特點。家族性AD的病例可出現LB，而在α—SYN基因上有A53T突變的病人除了可出現α—SYN和包涵體外，也可以出現tau蛋白。Giasson等報道了在體外實驗中，α—SYN能啟動tau蛋白髮生聚合，並且tau蛋白能顯著的增加α—SYN聚集並且形成原纖維。然而，tau蛋白和α—SYN兩者都優先於形成同聚物而不是異聚物，這提示了它們兩個都參與了原纖維形成的起始階段，而在纖維擴展過程兩者卻有自己的特點，並且這些原纖維和其它的澱粉樣蛋白誘導了α—SYN和tau蛋白髮生病理學的變化。在AD中，神經元趨向於形成神經纖維纏結NFT或LB，而tau蛋白和α—SYN趨向於分別形成各自的神經絲。這個共同點可能是以tau蛋白和α—SYN包涵體的各自結構為基礎。

聚集（α—SYN）蛋白的可能毒性機制

上述資料顯示，在有LB疾病的發病機制中，LB和α—SYN的作用相一致，並且在PD患者的大腦中，LB陽性和陰性的黑質神經元內，基因的表達提示了有LB的神經元更缺乏抵抗力。也有其它的一些文獻提出LB可能不是有害的。Kholodilov等報道，在黑質損傷的模型中，存活的黑質神經元內α—SYN的表達有所增加。過表達WTα—SYN的轉基因小鼠減少了百草枯處理後的黑質神經元的損傷。

初原纖維

Lansbury以及他的合作者已經廣泛地評估了一種可能，及α—SYN 原纖維可能沒有毒性；當然，他們已經定義了初原纖維是媒介物，並且它可能是一種毒性混合物。類α—SYN原纖維的初原纖維, 包含β摺疊結構，並且出現在纖維化的早期。通過原子力學顯微鏡，觀察了纖維化的過程，發現α—SYN首先形成一個球形的初原纖維，這些初原纖維後又形成連狀和環狀的初原纖維，然後一部分或全部的初原纖維改建成原纖維。在細胞培養中，過表達α—SYN或用一種線粒體抑製劑處理後，導致了α—SYN聚集成兩種不同形式，先形成一種小球狀的α—SYN；後形成比較大的α—SYN包涵體。膜連接的α—SYN能形成用於聚集胞漿中α—SYN的結構。α—SYN顯示能利用多巴胺來形成內收結構，這看上去能減慢初原纖維到原纖維的轉變。雖然在初原纖維形成纖維狀包涵體的過程方面，大多數的研究結果都相一致，但是Cole等所呈現的數據卻指出了α—SYN通過不同的途徑來形成初原纖維和細絲結構中的共價連。對膠質細胞質中包涵體進行研究時發現：通過原子力學顯微鏡對GCI洗滌處理後提取的顆粒物進行觀察，提示了這些環狀顆粒物與Lansbury等人描述的中央具有直徑為2-3nm空腔的環狀寡聚物在形態學上具有相似性。初原纖維已經被報道可穿透磷脂小囊泡，因此α—SYN也可能通過這種孔樣機制來損傷細胞。（見下面的討論，初原纖維如何使線粒體功能障礙並且釋放調亡前分子。雖然這有證據說初原纖維形成並且損傷細胞，但是Volles and Lansbury指出初原纖維在PD發病機制中的作用還要通過動物和細胞模型來進一步研究。

正常細胞生理學上的阻礙 一種比較合理的說法是α—SYN寡聚體的過度存在可能超出了清除異常蛋白的機制，因而阻礙了細胞正常的生理功能，並最終導致了細胞的損傷和死亡。最近的研究注意力轉向了PD發病機制中的蛋白酶體系統。其中蛋白酶體功能的損傷是主要事件，研究者也發現了突變形式的α—SYN和蛋白聚集能減弱蛋白酶體的活性。對錯誤摺疊和受損蛋白的正常降解能力的喪失能導致細胞功能障礙和死亡。如上所討論，在PD中有蛋白酶體功能障礙的證據，並且在蛋白酶體抑製劑處理的動物模型中，也報道了能產生類似PD的行為學和病理學上的改變。有趣的是，Parkin基因敲除小鼠也顯示了線粒體功能障礙和氧化損傷。已經確定的是，在PD中存在線粒體功能障礙，並且也有報道說α—SYN的過表達損傷了線粒體的功能。

正常細胞局部解剖學上的破裂 上述觀點的一個擴展是大包涵體的出現，如LB和LN，破壞了正常細胞的結構，這些結構是細胞正常功能的組成，並且最終導致了細胞的死亡。

結論、問題和假說

在許多隨年齡出現的神經病學疾病中如PD，AD，LBD等都發現了LB，並且在大量的遺傳性疾病中也發現了LB，這些遺傳性疾病的主要病因觸發機制也已經知道，如α—SYN和LRRK2的突變。通過線粒體和蛋白酶體抑製劑所建立的PD動物模型中也出現了類LB的包涵體，並且這些動物模型也再現了PD的發病機制。這些資料提示了有許多重要致病機制導致了LB發展。

LB出現在各種類型的神經細胞中，這提示了在各種類型的細胞中，導致LB形成的過程是相同的。LB曾經被考慮過是有毒的，保護性的或者是無毒的。假如認為它們是保護性的，則它們不是很有效，因為在PD發展過程中，黑質內標記LB的神經元沒有數量上的增長。因此倒不如認為，LB影響細胞死亡。

LB的主要成分（現在的技術所揭示的）是α—SYN。α—SYN傾向於形成聚集可能是由於兩個因素：第一，它在相對較高的數量上被廣泛表達。第二，NAC區具有形成β摺疊的傾向性，這點看上去至關重要。導致聚集的因素沒有完全被明白，但是有大量的因素可能導致聚集，包括ser-129的磷酸化，氧化作用，tau蛋白的暴露，和蛋白酶體功能紊亂。我們需要通過干預這些過程來建立動物模型，並對這些因素進行研究和檢測。

α—SYN聚集並導致神經元損傷的特殊機制沒有被明確。我們現階段關於PD的發病機制的研究包括三個方向：蛋白聚集；損傷蛋白的降解，及蛋白酶體和溶酶體系統功能障礙；以及線粒體功能障礙/氧化應激。其它的過程：如炎症，也可能導致細胞死亡。這三個過程可能是相互重疊和相互作用的。例如，α—SYN的過表達和聚集能導致線粒體的功能障礙，用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）和魚藤酮抑制線粒體的功能導致了α—SYN的聚集。在Parkin敲除小鼠和PC12細胞中蛋白酶體的損傷導致了線粒體功能障礙，而線粒體功能障礙導致蛋白酶體功能的損傷。對蛋白酶體系統的抑制導致α—SYN聚集的形成，而α—SYN聚集損傷了蛋白酶體的功能。

線粒體功能障礙或蛋白酶體和溶酶體系統的功能障礙能導致蛋白質的聚集，以及明顯的細胞功能障礙和異常。然而，蛋白質的聚集導致細胞損傷的一些特殊機制，還沒有驚人的發現。如上所述，關於LB形成的過程提示了一種可能機制，一些過程通過這種機制相互作用，使α—SYN發生聚集，並導致調亡前分子的釋放，以及線粒體功能障礙。關於線粒體是LB的一種主要成分，這一點可能還沒有一致觀點。α—SYN的聚集能被上述的許多因素所激發。線粒體能為細胞產生ATP並且是凋亡的關鍵，它是由外膜，膜間隙，內膜和基質所組成。由五個複合物組成的電子傳遞連位於線粒體內膜，沿著ETC下傳電子並釋放能量，複合體ⅠⅢⅣ利用ETC下傳電子將質子從基質傳遞到內膜間隙。質子的傳遞產生了一個通過內膜的質子電化學梯度，並且能量儲存在質子電化學梯度中，用於驅動複合物Ⅴ來形成ATP。由於線粒體在細胞生物能量的作用，或者是由於在細胞能量學中的重要作用，線粒體通過從線粒體內膜釋放凋亡前分子，而在凋亡中佔有重要作用。

小於2kDa的小分子可以自由的通過線粒體外膜，而大分子則不能。α—SYN聚集物能形成環形的孔狀結構，孔的內徑在1-3nm。這樣的孔在線粒體膜上嵌入可以使內膜間隙中的分子發生泄露。與線粒體維持有關的蛋白質的泄露，如Tim9,10和/或生物能量學有關的蛋白質等，將導致明顯的線粒體功能損傷。複合物Ⅰ是由43個亞單位組成，是電子傳遞鏈中最大的複合物，在PD病人中，複合物Ⅰ有所減少，並且線粒體維持的損傷影響了它的活性。

可以想像的是這種大小的孔洞可以導致凋亡前分子的釋放。例如，環狀的初原纖維可能導致細胞色素c從內膜間隙中被釋放。正如Bax已經在溶酶體和線粒體中已經報道的。Saito等報道了細胞色素c的Stokes內徑是1.7nm(12kDa)，而Bax 嵌入脂質體小囊泡形成了內徑為2.2nm孔道，這個大小和環狀的初原纖維相似，因此細胞色素c可從小囊泡中被釋放。從線粒體外膜製備的脂蛋白體,它是伴隨凋亡出現的通道,這個通道直徑為4nm的(比在單個脂質體小囊泡的大),並且看上去是似乎就是Bax。Volles and Lansbury沒有發現初原纖維可以允許細胞色素c從人造的磷脂類囊泡通過,但是這些囊泡明顯的與線粒體外膜不同,線粒體外膜與允許凋亡前分子釋放有關.凋亡前分子的釋放可能不象通過一個通道或空洞一樣簡單,可能與外膜上的組成成分相互作用,例如電壓依賴的陰離子通道，來形成大的孔並導致線粒體的裂解。

一種似乎合理的說法是環狀的α—SYN初原纖維可能嵌入線粒體外膜，也包括其他的膜，使內膜間隙中分子被釋放，這些分子是維持線粒體功能和完整性所必需的和/或是凋亡前分子。為研究這種可能性，可利用純化的環狀初原纖維和線粒體，並且檢測線粒體形態，線粒體膜電位，電子傳遞鏈的活性，以及內膜間隙分子的釋放，如細胞色素c。進一步的研究，在PD模型和人類組織中，也可利用一種抗體來識別α—SYN的寡聚狀態，並且評估這種寡聚體的位置，以及與線粒體關係，此類研究也需要被完成。

Lewy對PD中細胞內包涵體的觀察提示了研究者，細胞內的聚集物可能在疾病的發病機制中起了重要作用，因此最近的研究集中在α—SYN聚集物上。但是需要更進一步的研究來更好的明確α—SYN傾向於聚集的機制，和聚集物毒性的特殊機制，以及對這些過程的干涉。

註：

The basal forebrain基底前腦 Filaments細絲 pale bodies 蒼白小體

fibrillar纖維狀的/原纖維的 fibrils原纖維 Fibrillation纖維化」